Healthy Vaccine Bias: Brief an den Herausgeber von The Lancet Regional Health – Europe

The Lancet Regional Health – Europa

Sehr geehrter Herausgeber,

Nordström et al. untersuchten die relative Wirksamkeit der vierten Dosis eines Covid-Impfstoffs im Vergleich zu drei Dosen hinsichtlich der Gesamtmortalität bei älteren Einwohnern Schwedens. Eine ihrer beiden Kohorten umfasste 24,524 Bewohner von Pflegeheimen. Die Autoren schätzten die Impfstoffwirksamkeit bei gebrechlichen älteren Menschen auf etwa 40 Prozent (ein Ratenverhältnis von etwa 0.6).

Wie ich hier zeigen werde, lag der tatsächliche Effekt irgendwo zwischen einem Ratenverhältnis von 1.2 und 2.4, nämlich negativer Wirksamkeit. Die vierte Dosis war bestenfalls zwecklos und möglicherweise schädlich für diese gefährdete Bevölkerungsgruppe.

Das Studiendesign war einfach. Drei-Dosis-Empfänger wurden anhand verschiedener Variablen den Vier-Dosis-Empfängern zugeordnet, und die entsprechende Kohorte wurde auf Todesfälle jeglicher Ursache untersucht. Die Autoren ließen die erste Woche nach der Impfung aus und schätzten die Wirkung in zwei Intervallen ab. Das beste Ergebnis (relative Wirksamkeit von 39 Prozent) wurde aus einer Nachbeobachtungszeit von 7 bis 60 Tagen abgeleitet, in der drei Viertel der Todesfälle aufgetreten sind.

Die Autoren waren sich der größten Gefahr für die Gültigkeit ihrer Ergebnisse bewusst: Restverfälschungen durch nicht gemessene Gesundheitsmerkmale. Sie schreiben: 

„Obwohl Empfänger der dritten Dosis ähnliche Ausgangsmerkmale aufwiesen wie Empfänger der vierten Dosis, erhielten einige Empfänger der dritten Dosis wahrscheinlich aufgrund einer Verschlechterung ihres Gesundheitszustands, die nicht durch die Ausgangsmerkmale erfasst wurde, die vierte Dosis nicht.“ Wenn ja, würde dies ihr Sterberisiko erhöhen und zu einer höheren geschätzten VE führen.“

Das ist der sogenannte „Healthy-Improvee-Bias“ , der in verschiedenen Datensätzen aus unterschiedlichen Ländern wiederholt dokumentiert wurde. Geimpfte sind im Durchschnitt gesünder als Ungeimpfte, und diejenigen, die die N+1-Dosis erhalten haben, waren gesünder als diejenigen, die die N-Dosis erhalten haben. Dies traf in britischen Daten sowohl für Empfänger der dritten (im Vergleich zu Empfängern der zweiten) als auch der vierten (im Vergleich zu Empfängern der dritten) Dosis zu.

Glücklicherweise lässt sich die Verzerrung zumindest annähernd beseitigen. Forscher aus Ungarn und den USA (und ich selbst ) haben unabhängig voneinander eine ähnliche Korrekturmethode für Covid-Todesfälle vorgeschlagen, die auf Daten zu Todesfällen aus anderen Gründen basiert. Wir berechnen einen Verzerrungsfaktor – das Verhältnis der Todesfälle aus anderen Gründen in der Gruppe mit schwereren Erkrankungen zu denen in der Gruppe mit leichteren Erkrankungen –, der unterschiedliche Ausgangsmerkmale widerspiegelt. Anschließend multiplizieren wir das verzerrte Risikoverhältnis für Covid-Todesfälle mit diesem Verzerrungsfaktor.

Die Logik ist einfach: Wir passen das Risiko eines Covid-Todes in der gesünderen Gruppe nach oben an, um zwei Gruppen zu schaffen, die ein vergleichbares Grundsterblichkeitsrisiko haben. Der verbleibende Sterblichkeitsunterschied, in welche Richtung auch immer, sollte die Impfwirkung abschätzen. Die Korrektur geht über eine unvollständige Anpassung durch Matching oder multivariable Regression hinaus, da sie nicht gemessene relevante Variablen berücksichtigt.

In der Studie von Nordstråm et al. liegen keine Daten zu Todesfällen durch Covid und Nicht-Covid vor, aber die gleiche Korrektur kann auf die Gesamtmortalität, den Endpunkt der Studie, angewendet werden, wie im Folgenden erläutert.

Dass die Empfänger der vier Dosen gesünder waren, geht aus den kumulativen Mortalitätsdiagrammen hervor, die gleich zu Beginn der Nachbeobachtung getrennt sind (Abbildung unten). Das ist ein klarer Hinweis auf ein unterschiedliches Ausgangs-Mortalitätsrisiko, da wir von der vierten Dosis innerhalb einer Woche nach einer Injektion keinen Nutzen erwarten. Daher sollte die Sterblichkeitsrate am Ende der ersten Woche den Bias-Faktor abschätzen, der zur Korrektur von Ratenverhältnissen verwendet werden kann, die aus späteren, links gekürzten Nachuntersuchungen abgeleitet werden.

Da ich keine Daten über den Prozentsatz oder die Anzahl der Todesfälle vor dem siebten Tag hatte (etwa 150?), schätzte ich dieses Verhältnis visuell auf etwa 4 (vergrößerte Abbildung links). 

Rechts neben der Tabelle 3 der Autoren (unten) habe ich das korrigierte Ratenverhältnis für Todesfälle aller Ursachen während der 7-60-tägigen Nachbeobachtungszeit berechnet, unter der Annahme eines Bias-Faktors von 4 (visuelle Schätzung), 3 und 2 ( am konservativsten). Die korrigierte Wirkung liegt zwischen 2.4 und 1.2 gegenüber der vierten Dosis, einer schädlichen Wirkung.

Dieselbe starke Verzerrung zeigte sich in einer Studie mit Bewohnern von Pflegeheimen in Israel während der ersten Impfkampagne. Nach der Korrektur betrug das geschätzte Risikoverhältnis (zwei Dosen versus ungeimpft) nach 30 Tagen Nachbeobachtung 1.6 und nach 60 Tagen null. Wie Sie wissen, gibt es keine randomisierten Studien mit Mortalität als Endpunkt. Verzerrungsanfällige Beobachtungsstudien sind alles, was uns zur Verfügung steht.

Öffentliche Gesundheitsbehörden in Schweden und anderswo empfehlen im kommenden Herbst eine weitere Auffrischungsimpfung für gefährdete Bewohner von Pflegeheimen. Ich bin sicher, wir sind uns einig, dass niemand eine Injektion empfehlen möchte, die bestenfalls nutzlos und möglicherweise schädlich ist.

Ich hätte Ihnen diesen Brief wie üblich zusenden und ihn im Falle einer Ablehnung hier veröffentlichen können. Da ich jedoch bereits drei Mal Briefe eingereicht hatte , beschloss ich, diesmal die Reihenfolge umzukehren. Mein zweiter abgelehnter Brief wurde übrigens an The Lancet übermittelt , und der dort von mir angesprochene Punkt bezüglich verbleibender Störfaktoren wurde kürzlich (von anderen) in einem Leserbrief an das New England Journal of Medicine aufgegriffen.

Ich hoffe, Sie werden die Stellungnahme der Autoren einholen, diesen Brief in Ihrer Zeitschrift veröffentlichen und eine Rücknahme des Artikels von Nordström et al. in Erwägung ziehen.

Mit freundlichen Grüßen

Eyal Shahar, MD, MPH

Emeritierter Professor für öffentliche Gesundheit

https://www.u.arizona.edu/~shahar/