Wie aus einem hochwirksamen Impfstoff ein mittelmäßiger Impfstoff wird – oder noch schlimmer

Abgesehen von aufgedecktem Betrug gibt es keine stärkere Kritik an einer Studie, als das zentrale Ergebnis anhand der Studiendaten zu widerlegen. Diese Gelegenheit ergibt sich nicht oft.

Ich präsentiere ein eindrucksvolles Beispiel dafür eine Studie aus Israel. In meinem Versuch, methodisch zu sein, ist mein Artikel etwas lang, aber die Implikationen am Ende sind radikal und weitreichend.

Goldin et al. schätzte die Wirksamkeit des Pfizer-Impfstoffs bei mehreren Covid-bedingten Folgen, einschließlich Tod, bei Bewohnern von Langzeitpflegeeinrichtungen in Israel (Durchschnittsalter 83 Jahre). Die große Kohorte (über 43,000) war stark auf geimpfte Bewohner ausgerichtet (90 Prozent). Nur etwa 4,000 Einwohner waren nicht geimpft.

Mithilfe einer statistischen Methode namens Überlebensanalyse berichteten die Autoren über zwei altersbereinigte Werte der Impfstoffwirksamkeit (VE) gegen Covid-bedingte Todesfälle:

Zehn Tage nach der ersten Dosis übersprungen, betrug die VE 72 Prozent.

Ungefähr sieben Tage nach der zweiten Dosis lag die VE bei 85 Prozent.

Goldin et al. analysierte auch den Gesamttod als Endpunkt, den viele Forscher ausgelassen haben. Am wichtigsten ist, dass zwei ihrer Zahlen (unten) die kumulierte Zahl der Covid-Todesfälle und aller Todesfälle zu mehreren Zeitpunkten zeigen – woraus wir die kumulative Zahl berechnen können Nicht-Covid Todesfälle. Die letztgenannten Daten wurden in Studien zur Wirksamkeit von Impfstoffen konsequent ausgeblendet.

Darüber hinaus verfügen wir über Sterblichkeitsdaten seit einem „Indexdatum“, dem Datum, an dem die erste Dosis injiziert wurde. Wir können die Daten so analysieren, wie sie hätten analysiert werden sollen. Kein Überspringen.

Quelle: Goldin et al.

Aus irgendeinem Grund stimmen die Zeitpunkte für den Tod durch Covid nicht genau mit den Zeitpunkten für alle Todesfälle überein, aber sie liegen nicht allzu weit auseinander (Abbildungen oben). Daher kann die Zahl der Covid-Todesfälle zu den Zeitpunkten aller Todesursachen (30 Tage, 60 Tage usw.) durch Interpolation vernünftig geschätzt werden. Zieht man dann die Zahl der Covid-Todesfälle von den Todesfällen aller Ursachen ab, erhält man ein entscheidendes Datenelement: die Zahl der Nicht-Covid-Todesfälle.

Meine ausführlichen Tabellen unten zeigen die kumulative Zahl der Todesfälle (Covid, Nicht-Covid) bei geimpften und ungeimpften Bewohnern bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit (5 Monate) und zu drei Zwischenzeitpunkten. Mithilfe einer einfachen Analyse, offiziell „kumulative Inzidenz“ genannt, habe ich das Risiko der beiden Todesarten bei geimpften (blau) und ungeimpften (rot) Bewohnern berechnet.

Die obere Tabelle zeigt, dass das Risiko eines Covid-Todes durchweg bei Ungeimpften höher war als bei Geimpften, aber das überraschende Ergebnis zeigt sich in der unteren Tabelle: Das war auch bei Nicht-Covid-Todesfällen der Fall! Die Sterblichkeitsrate aus nicht-Covid-Ursachen lag bei 4,114 ungeimpften Bewohnern von Pflegeheimen in Israel je nach Nachbeobachtungszeit drei- bis siebenmal so hoch wie die Sterblichkeitsrate ihrer geimpften Kollegen. Oder umgekehrt – die Sterblichkeitsrate aus Nicht-Covid-Ursachen war erheblich senken bei Pflegeheimbewohnern, die gegen Covid geimpft wurden. Dieses erstaunliche Ergebnis zeigt sich schon früh, innerhalb eines Monats nach der ersten Dosis.

Schützt der Pfizer-Impfstoff vor Todesfällen durch nicht-Covid-Ursachen?

Wir haben noch niemanden gehört, der dies behauptet.

Wenn nicht, was ist die Erklärung?

Es ist einfach und überhaupt nicht überraschend. Die Entscheidung wem nicht Impfung war kein Zufall. Es müssen vernünftige medizinische Erwägungen, insbesondere die Lebenserwartung, zugrunde liegen. Welchen Nutzen hat beispielsweise die Impfung eines 90-Jährigen, der an fortgeschrittener Demenz und metastasierendem Krebs leidet?

Diese 4,114 ungeimpften Bewohner waren von Anfang an kränker. Ihre Lebenserwartung war kürzer, unabhängig von einer möglichen SARS-CoV-2-Infektion, und deshalb war ihre Nicht-Covid-Sterblichkeit um ein Vielfaches höher.

Anders ausgedrückt war die Zugehörigkeit zur ungeimpften Gruppe ein allgemeines Anzeichen für einen schlechteren Gesundheitszustand. Oder umgekehrt – die Zugehörigkeit zur geimpften Gruppe war ein Zeichen für eine bessere Gesundheit. Das ist natürlich der Durchschnitt.

Das Phänomen, das wir hier beobachten, heißt die Tendenz zum „gesunden Impfling“., und es ist in der Forschungsliteratur gut dokumentiert, geht auf Grippeimpfstoffe zurück. Die Verzerrung ist bei gebrechlichen älteren Bewohnern von Pflegeheimen sehr stark ausgeprägt, wird aber beobachtet in allen Altersklassen der allgemeinen Bevölkerung.

Die Auswirkung des „gesunden Impflings“-Phänomens auf die Einschätzung der Wirksamkeit des Impfstoffs wird als Confounding Bias bezeichnet. Ein naiver Vergleich der Covid-Sterblichkeit bei geimpften und ungeimpften Menschen, selbst altersbereinigt, ist völlig irreführend, da letztere ein höheres Sterberisiko haben beginnen mit. Zumindest ein Teil ihrer höheren Covid-Sterblichkeit, wenn nicht sogar die gesamte, hat nichts damit zu tun, dass sie nicht geimpft sind. Sie sind einfach kränkere Menschen.

Sogar Goldin et al. sind sich der Voreingenommenheit bewusst, der sie ganz am Ende des Artikels einen Satz widmen:

"Die ungeimpfte Gruppe litt möglicherweise an mehr Komorbiditäten, was dazu führte, dass sie anfälliger für eine SARS-CoV-2-Infektion und Tod war, wodurch die Wirksamkeit des Impfstoffs höher erscheint, als sie tatsächlich ist.“ [meine Kursivschrift]

Einige Forscher gehen davon aus, dass die Verzerrung in die entgegengesetzte Richtung wirkt (sogenannter Confounding-by-Indication-Bias), wobei die Wahrscheinlichkeit einer Impfung bei ungesunden Personen größer ist, weil sie gefährdet sind. Ungeachtet dessen ist der Nettoeffekt des Bias bei gesunden Impflingen und des Confounding-by-Indikation-Bias, sofern letzterer vorhanden ist, in der unteren Tabelle (oben) dargestellt: Diejenigen, die geimpft wurden, hatten eine wesentlich geringere Nicht-Covid-Mortalität. Sie müssen im Durchschnitt gesünder gewesen sein, nicht umgekehrt.

Die folgende Tabelle zeigt das Risikoverhältnis und die VE gegen Covid-Todesfälle, berechnet aus den Daten in der vorherigen oberen Tabelle. VE liegt bei Berechnungen zu verschiedenen Zeitpunkten bei etwa 80 Prozent, und meine vereinfachte Berechnung für die gesamte Nachuntersuchung (82 Prozent) ähnelt dem Hauptergebnis von Goldin et al. (85 Prozent). Bedenken Sie, dass es sich bei all diesen Schätzungen um verzerrte (voreingenommene) Versionen der Wahrheit handelt, und zwar aufgrund der Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen (und der naiven Annahme, dass es keine weiteren Voreingenommenheitsquellen gibt).

Am wichtigsten ist, dass die Daten zum Risiko eines nicht durch Covid verursachten Todes eine rudimentäre Korrektur dieser Schätzungen ermöglichen, was sicherlich besser ist als gar keine Korrektur. Die Methode lässt sich am besten anhand eines einfachen Beispiels erklären.

Angenommen, die ersichtlich Das Risiko eines Covid-Todes ist bei Ungeimpften doppelt so hoch wie bei Geimpften, was ein verzerrtes Risikoverhältnis von 0.5 zugunsten der Geimpften und eine verzerrte VE von 50 Prozent bedeutet. Angenommen, wir finden heraus, dass das Sterberisiko durch Nicht-Covid-Ursachen verursacht wird is ebenfalls doppelt so hoch bei Ungeimpften. Was bedeutet das?

Die Impfung hat keinen Unterschied gemacht. Es hatte keinen Einfluss auf den Covid-Tod. Ein doppelt so hohes Risiko, an Covid zu sterben, ist das erwartete „Grundrisiko“, bei Ungeimpften zu sterben, da sie im Allgemeinen kränker sind. Ob geimpft oder nicht, sie hätten ein doppelt so hohes Risiko gehabt, an Covid-0.5 zu sterben, als ihre geimpften Kollegen – genau wie ihr Risiko, an nicht-covidbedingten Ursachen zu sterben, doppelt so hoch wäre. Das voreingenommene Risikoverhältnis von 50 (VE=1 Prozent) sollte auf 0 (VE=XNUMX Prozent) korrigiert werden.

Um aus einem voreingenommenen Risikoverhältnis von 1 ein Risikoverhältnis von 0.5 zu erhalten, müssen wir 0.5 mit 2 multiplizieren, was als Voreingenommenheitsfaktor bezeichnet werden kann. Der Bias-Faktor erfasst das zugrunde liegende höhere Sterberisiko bei nicht geimpften Personen. Sie lässt sich anhand des Risikoverhältnisses der Nicht-Covid-Mortalität schätzen, indem man Ungeimpfte mit ihren Geimpften vergleicht.

In meinem einfachen Beispiel hat die Korrekturmethode die vermutete Wirkung eines Impfstoffs zunichte gemacht. Wie wir als nächstes sehen werden, könnte das Ergebnis alles sein, von abgeschwächter VE bis hin zu negativer VE, bei der ein vermeintlich nützlicher Impfstoff tatsächlich schädlich ist.

Die folgende Tabelle zeigt den Bias-Faktor in der Studie von Goldin et al. nach Nachbeobachtungszeit, zusammen mit dem korrigierten Risikoverhältnis und dem korrigierten VE. Beispielsweise war die Wahrscheinlichkeit, dass ungeimpfte Bewohner von Pflegeheimen in Israel während der gesamten Nachbeobachtung an nicht-Covid-bedingten Ursachen starben, 3.5-mal höher als bei geimpften Bewohnern (Biasfaktor 3.5). Durch Multiplizieren des voreingenommenen Risikoverhältnisses von 0.18 mit 3.5 änderte sich das Risikoverhältnis auf 0.63 und reduzierte VE von 82 Prozent auf 37 Prozent.

Fast alle Covid-Todesfälle haben sich bis zum dritten Monat angehäuft (888 von 899). Tatsächlich war die voreingenommene VE im Wesentlichen gleich (81 Prozent). Da der Bias-Faktor höher war (4.1), beträgt der korrigierte VE nun 22 Prozent.

Ob VE 22 Prozent oder 37 Prozent betrug – das ist ein mittelmäßiger Impfstoff. Und es kommen noch schlimmere Ergebnisse.

Die verzerrten Schätzungen der VE stiegen im Laufe der Zeit minimal an (von 78 auf 82 Prozent). Der Bias-Faktor sank jedoch von 7.3 im ersten Monat der Nachbeobachtung auf 3.5 während der gesamten Nachbeobachtung, was nicht allzu schwer zu erklären ist. Aufgrund der kürzeren Lebenserwartung der ungeimpften Kohorte starben die am stärksten gefährdeten Mitglieder dieser Kohorte früher. Die verbleibenden Menschen bildeten nach und nach eine etwas „gesündere“ Überlebenskohorte, wodurch sich die Nicht-Covid-Sterblichkeitslücke zwischen Ungeimpften und Geimpften verringerte.

Am Ende des ersten Monats betrug der Bias-Faktor 7.3 und am Ende des zweiten Monats 5.2, während das Bias-Risikoverhältnis ähnlich war. Infolgedessen beobachten wir im ersten Monat eine schädliche Wirkung des Pfizer-Impfstoffs und am Ende des zweiten Monats insgesamt keine Wirkung. Das ist negativ bzw. null VE gegenüber dem Tod durch Covid.

Wenn die Schlussfolgerung stark von der Datenmenge abhängt – keine Wirksamkeit bis zum zweiten Monat gegenüber 22 bis 37 Prozent Wirksamkeit bei längerer Nachbeobachtungszeit –, haben wir eine Faustregel: Die Schlussfolgerung ist dort stärker, wo wir sie haben vor allem warme der Daten, nicht nach Hinzufügung einiger weiterer Beobachtungen. Etwa 95 Prozent aller Covid-Todesfälle ereigneten sich in den ersten beiden Monaten (erste Zeile in der Tabelle oben).

Die Korrekturmethode ist nicht perfekt und das Ergebnis hängt vom Wert des Bias-Faktors (einer Schätzung an sich) ab. Dennoch ist ein erhöhtes Risiko eines Covid-Todes in einer frühen Gefährdungsphase nach der Impfung damit vereinbar andere Daten. Tatsächlich berichteten Nachrichtenagenturen in Israel kurz nach Beginn der Impfkampagne über Ausbrüche von Covid-Infektionen in Pflegeheimen.

Nachfolgend finden Sie zwei übersetzte Absätze aus a Nachrichtenvom 14. Januar 2021, etwa drei Wochen nach Beginn der Kampagne:

"Erneut ein Misserfolg in Pflegeheimen: Zeitgleich mit der Verteilung der zweiten Dosis des COVID-19-Impfstoffs trifft die Pandemie auch die Einrichtungen, in denen ältere Menschen leben, hart. In den letzten zwei Wochen wurden Ausbrüche in nicht weniger als 160 geriatrischen Einrichtungen registriert, und allein bei Bewohnern von Einrichtungen mit einer Lizenz des Gesundheitsministeriums wurden 1,098 neue bestätigte Fälle festgestellt.

Parallel zum Anstieg der Patientenzahlen in Pflegeheimen und betreuten Wohnzentren hat „Senior Shield“ [eine Task Force für das Covid-Management in Pflegeheimen] in den vergangenen zwei Wochen die Veröffentlichung des täglichen Berichts über Covid-Morbiditätsdaten in geriatrischen Einrichtungen eingestellt auf der Website des Gesundheitsministeriums"

Warum haben sie aufgehört zu berichten? Haben sie im ersten Monat der Kampagne auch einen Anstieg der Covid-Todesfälle bei geimpften Bewohnern von Pflegeheimen beobachtet?

Ob der Pfizer-Impfstoff eine zeitabhängige negative Wirksamkeit, keine Wirksamkeit oder eine mittelmäßige Wirksamkeit aufwies – die von Goldin et al. berichtete hervorragende Wirksamkeit gegen Covid-Todesfälle war falsch. Angenommen, diese Schlussfolgerung wird nicht in Frage gestellt. Welche Implikationen ergeben sich dann?

Manche Leser denken vielleicht, dass die Widerlegung einer Studie nicht viel bedeutet. Goldin et al. sind falsch, aber es gibt andere Studien, die das Narrativ eines „hochwirksamen Impfstoffs“ für die gefährdete Bevölkerung stützen. Wir haben nicht gezeigt, dass die Ergebnisse dieser Studien ebenfalls falsch waren.

So funktioniert deduktive Schlussfolgerung nicht. Wenn sich in einer Studie an gebrechlichen älteren Menschen herausstellt, dass VE gegen den Tod von Covid alles andere als „hochwirksam“ ist, dann werden wir muss ableiten dass alle anderen Studien, die ähnliche oder bessere VE berichteten, ebenfalls falsch sind – ebenfalls verzerrt durch die Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen. Andernfalls müssen wir eine unplausible Annahme treffen: Trotz schwerwiegender Voreingenommenheit erzeugte das Spiel des Zufalls auf wundersame Weise die wahre VE in der Studie von Goldin et al.

Was soll als nächstes passieren?

Erstens die Arbeit von Goldin et al. zurückgezogen werden sollte.

Zweitens sollte die Impfung gebrechlicher älterer Menschen mit aktualisierten Covid-Impfstoffen gestoppt werden.

Drittens sollten öffentliche Gesundheitsbehörden eine Antragstellung (RFA) für placebokontrollierte, randomisierte Studien mit Covid-Impfstoffen in Pflegeheimen einleiten – mit Covid und der Gesamtmortalität als Endpunkten.

Solche Versuche sind wissenschaftlich gerechtfertigt, weil Bewohner von Pflegeheimen, die am stärksten gefährdete Bevölkerungsgruppe, von den ursprünglichen Versuchen (bei denen der Tod kein Endpunkt war) ausgeschlossen wurden. Darüber hinaus werden randomisierte Studien in dieser einzigartigen Population ethisch verpflichtend, wenn die korrigierten VE gegen Covid-Todesfälle aus Beobachtungsdaten von mittelmäßig bis negativ reichen, und das ist der Fall Impfbedingte Todesfälle.

Natürlich ist alles oben Genannte auch in einem anderen Universum relevant und anwendbar.