Eine neue Covid-Impfung bekommen? Die Beweise deuten auf etwas anderes hin

Der Herbst naht und die Covid-Propagandamaschinerie, angetrieben von den Herstellern von Covid-Impfstoffen, ist bereits da. Ohne einen einzigen Versuch der Wirksamkeit gegen den Tod, Lipid-Nanopartikel, die mRNA und möglicherweise mehr (Rest-DNA?) enthalten, werden wahrscheinlich jeden Winter zur regulären Grippeimpfung hinzugefügt. Vielleicht werden sie schon in diesem Winter nicht mehr als Auffrischungsdosen bezeichnet.

Daher ist es an der Zeit, die Behauptungen über die hohe Wirksamkeit der ersten Auffrischungsimpfung, die vor zwei Wintern zum Zwei-Schuss-Protokoll hinzugefügt wurde, noch einmal zu überdenken. Anhand empirischer Daten aus drei Quellen werde ich hier untersuchen, was nach Berücksichtigung der Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen (noch zu erklären) übrig bleibt, und besondere Merkmale der Daten aufzeigen, die auf noch tiefere Schätzungsprobleme hinweisen. Dann werde ich eine weitere Tendenz diskutieren, die als differenzielle Fehlklassifizierung bezeichnet wird und nicht einfach beseitigt werden kann.

Unter Berücksichtigung dieser beiden Vorurteile (möglicherweise gibt es noch andere) lag die tatsächliche Wirksamkeit der ersten Auffrischimpfung irgendwo zwischen mittelmäßig und null, und es ist unmöglich, diesen Bereich einzugrenzen. Daher waren alle Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit der Auffrischungsimpfung nutzlos.

Es gibt keine empirische Grundlage, jeden Winter eine neue Covid-Impfung zu nehmen, ob als Auffrischungsimpfung bezeichnet oder nicht. Die Beweislast für die Wirksamkeit gegen Todesfälle liegt eindeutig bei den Gesundheitsbehörden, und alles andere als eine randomisierte Studie ist inakzeptabel.

Die Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen

Ich habe diesem Thema mehrere Artikel gewidmet dieses Thema, die wie folgt zusammengefasst werden kann:

Ein naiver Vergleich der Covid-Sterblichkeit bei Geimpften und Ungeimpften, selbst altersbereinigt, ist völlig irreführend, da bei ersteren ein geringeres Sterberisiko besteht beginnen mit. Zumindest ein Teil ihrer niedrigeren Covid-Sterblichkeit, wenn nicht sogar die gesamte, hat nichts mit dem Impfstoff zu tun. Sie sind einfach gesündere Menschen als ihre ungeimpften Kollegen. Das nennt man die Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen.

Oder umgekehrt: Ungeimpfte Menschen sind im Durchschnitt kranker als ihre geimpften Kollegen und haben es daher getan höher Sterblichkeit im Allgemeinen, einschließlich Sterblichkeit durch Covid.

Verzerrungen wurden von Epidemiologen, Biostatistikern und anderen ausführlich untersucht. Wenn Sie jedoch auf PubMed, einer bekannten Website für biomedizinische Artikel, nach „Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen“ suchen, werden Sie nicht viele Veröffentlichungen finden. Es gibt nur 24 (31. August), einschließlich aktueller Korrespondenz in dem New England Journal of Medicine über die Wirksamkeit des Boosters.

Der Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen, den viele fälschlicherweise als Selektionsvoreingenommenheit bezeichnen, ist eine Art verwirrender Voreingenommenheit. Darüber hinaus beschränkt es sich nicht auf den Vergleich von Geimpften mit Ungeimpften, sondern wird mit zusätzlichen Dosen fortgeführt. Diejenigen, die die dritte Dosis einnahmen, waren im Durchschnitt gesünder als diejenigen, die nur zwei Dosen einnahmen. Wir werden die Beweise in Kürze sehen. Die Verschiebung gesünderer Menschen entlang der Dosisreihenfolge hat einen weiteren besonderen Effekt. Beispielsweise wird die „übrig gebliebene“ Kohorte der Zwei-Dosen-Empfänger kränker (vergleichbarer) als die Kohorte der Ungeimpften.

Die Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen kann zumindest teilweise beseitigt werden, über die Methode wurde jedoch wenig geschrieben. Soweit ich weiß, haben zwei Forschungsgruppen unabhängig voneinander eine Korrekturmethode für verzerrte Risikoverhältnisse entwickelt: Eine Gruppe aus Ungarn; ein anderer aus den USA. Da ich bis vor Kurzem noch nichts von dieser Arbeit wusste, machte ich auch einen Antrag eine Methode. Interessanterweise stellt sich heraus, dass es sich um dieselbe triviale Mathematik handelt, ausgedrückt in zwei oder drei Formen.

Unabhängig von der Mathematik ist das gemeinsame Grundprinzip einfach. Wir wissen, dass geimpfte Menschen im Durchschnitt gesünder sind. Lassen Sie uns Daten zur Nicht-Covid-Mortalität verwenden, um ihre Covid-Mortalität abzuschätzen. Wären sie genauso ungesund gewesen wie ihre ungeimpften Artgenossen?. Mit anderen Worten: Wir schätzen das Risiko in a kontrafaktisch Zustand, der nicht beobachtbar ist. Tatsächlich basiert eine von mehreren Möglichkeiten, Confounding und Deconfounding zu definieren, auf kontrafaktischem Denken. (Es gibt andere Möglichkeiten.)

Um die Verzerrung zu korrigieren, benötigen wir Daten zur Nicht-Covid-Mortalität nach Impfstatus. Diese Art von Daten wurde konsequent ausgeblendet. Bisher sind mir drei Datenquellen zum nicht-Covid-Tod von Empfängern der dritten Dosis bekannt: England, Wisconsin und Israel.

Daten vom Office of National Statistics (ONS), England

Das ONS ist die größte der drei Quellen. Diese Agentur veröffentlicht regelmäßig ein umfangreicher Datensatz mit vielen Schichtungsebenen, aus denen ich monatliche Daten für diejenigen extrahierte, die die dritte Dosis erhielten, im Vergleich zu denen, die nur zwei Dosen erhielten. In beiden Fällen habe ich nur diejenigen Personen ausgewählt, die die letzte Dosis vor mindestens 21 Tagen erhalten haben, um spärliche Daten für einige andere Kategorien zu vermeiden und die Vergleichbarkeit sicherzustellen. Der von mir untersuchte Zeitraum war November 2021 bis April 2022, kurz nach Beginn der Auffrischungskampagne bis zur nächsten Kampagne (vierte Dosis).

Die ONS-Daten umfassen altersstandardisierte Sterblichkeitsraten für alle Altersgruppen sowie Raten für 10-Jahres-Altersgruppen mit zusätzlicher Altersstandardisierung innerhalb dieser Altersgruppen. Ich habe mich für die letztgenannten Tarife entschieden. Bei Verwendung nicht standardisierter Raten waren die Ergebnisse nahezu identisch, was angesichts der engen Altersspannen nicht verwunderlich ist.

Das folgende Beispiel zeigt, dass die Rate von Nicht-Covid Die Sterblichkeit bei den ältesten Empfängern von nur zwei Dosen war 2.19-mal so hoch wie bei ihren gleichaltrigen Kollegen, die drei Dosen erhielten. Diejenigen, die die Auffrischungsimpfung weiterhin einnahmen, waren im Durchschnitt gesünder. Das ist die Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen, die jeden Monat in jeder Altersgruppe vorhanden war. Das Verhältnis 2.19 wird als Bias-Faktor bezeichnet. Der Wert lag in den meisten von mir extrahierten ONS-Daten zwischen 2 und 5. Der niedrigste Wert lag bei 1.7 und der höchste bei 8.1.

Eine naive Analyse ergibt ein Risikoverhältnis von 0.27 (Impfwirksamkeit von 73 Prozent), das auf die Einnahme einer dritten Dosis im Vergleich zur Einnahme von nur zwei Dosen zurückzuführen ist. Bei beiden handelt es sich um voreingenommene Schätzungen. Um eine korrigierte Risikoquote zu berechnen, sollten wir die voreingenommene Risikoquote (0.27) mit dem Bias-Faktor (2.19) multiplizieren, wie erläutert anderswo.

Durch Rundung am Ende der Berechnung erhalten wir eine korrigierte Risikoquote von 0.60 (korrigierte Impfwirksamkeit von nur 40 Prozent).

Ein paar methodische Punkte:

Erstens hat die Verwendung tatsächlicher Sätze anstelle standardisierter Sätze, wie ich bereits erwähnt habe, keinen wesentlichen Unterschied gemacht. Die Altersgruppen waren eng genug. Im obigen Beispiel erhalten wir unabhängig von der verwendeten Tarifart genau das gleiche Ergebnis, da die standardisierten Tarife fast identisch mit den tatsächlichen Tarifen waren.

Zweitens heben sich bei der Verwendung tatsächlicher Raten die Bevölkerungsnenner auf. Einfache Mathematik zeigt, dass wir das korrigierte Risikoverhältnis erhalten können Verwendung nur zählt von Todesfällen. Ich werde die technische Herleitung überspringen und nur die Berechnung für das obige Beispiel zeigen:

Wahrscheinlichkeit eines Covid-Todes (vs. Nicht-Covid-Tod) bei Empfängern der dritten Dosis: 606/6,912 = 0.088

Wahrscheinlichkeit eines Todes durch Covid (im Vergleich zu einem Tod ohne Covid) bei Empfängern von zwei Dosen: 88/598 = 0.147

Korrigiertes Risikoverhältnis: 0.088/0.147 = 0.60

Drittens ernsthafte Fragen wurden auf den ONS-Nennern erhoben. Allerdings beruht diese Methode zur Korrektur des Vorurteils gegenüber gesunden Impflingen nur auf der Zahl der Todesfälle (die do Das ist sehr wichtig.) Wir werden am Ende auf dieses Thema zurückkommen, wenn ich eine weitere wichtige Voreingenommenheit bespreche: die unterschiedliche Fehlklassifizierung der Todesursache.

Viertens sind spärliche Daten (wenige Todesfälle) ein häufiges Problem bei der Einschätzung der Wirksamkeit von Impfstoffen, insbesondere wenn die Stichprobe geschichtet ist. In dem von mir analysierten Zeitraum (November 2021 – April 2022) war dies kein Problem. Der ONS-Datensatz ist groß genug, um auf diesen Schichtungsebenen stabile Ergebnisse zu liefern.

Fünftens habe ich die Berechnung aus zwei Gründen auf das Alter von 60 Jahren und älter beschränkt: 1) Der ungehirngewaschene Leser weiß, dass Covid für jüngere Bevölkerungsgruppen nie ein öffentliches Gesundheitsproblem war. 2) Die Zahl der Covid-Todesfälle in jüngeren Altersgruppen war gering.

Die folgende Grafik zeigt eine naive Analyse der ONS-Daten. Die Schätzungen einer hohen Wirksamkeit sind aus mindestens einem Grund nutzlos: der Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen. Das ONS erkennt diesen Punkt an, ohne das Wort „Voreingenommenheit“ zu verwenden.

Sie schreiben:

„Die ASMRs [altersstandardisierte Sterblichkeitsraten] sind nicht gleichbedeutend mit Maßstäben für die Wirksamkeit von Impfstoffen; Sie erklären Unterschiede in der Altersstruktur und der Bevölkerungsgröße, aber es kann auch andere Unterschiede zwischen den Gruppen geben (insbesondere die zugrunde liegende Gesundheit), die sich auf die Sterblichkeitsraten auswirken.“

Korrigierte Schätzungen der Wirksamkeit sind in der folgenden Grafik dargestellt. Vergleicht man die zweite Grafik mit der ersten, wird deutlich, dass das Ausmaß der Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen groß war und im April 2022 voreingenommene Schätzungen von 54 bis 70 Prozent im Wesentlichen zunichte gemacht wurden. Wir beobachten auch ein schnelles und vollständiges Nachlassen der Wirksamkeit, was in den verzerrten Ergebnissen nicht zu sehen war.

Dennoch stellen sich nach der Korrektur neue Fragen:

• Warum scheint die Wirksamkeit so? Energie mit dem Altern in vielen paarweisen Vergleichen? Warum ist sie beispielsweise im November 2021 bei den Ältesten doppelt so hoch wie bei den Jüngsten? Wir gehen davon aus, dass wir das Gegenteil beobachten werden, sofern dies gut etabliert ist Erkenntnisse aus der Immunologie.
• Warum steigt die Wirksamkeit in der jüngsten Altersgruppe zwischen November 2021 und Januar 2022 und nimmt dann rapide ab? Gibt es eine biologische Erklärung?
• Warum ist der lineare Abwärtstrend nur in der ältesten Altersgruppe am beständigsten und stärksten?
• Warum gleichen sich die Schätzungen für die vier Altersgruppen bis Januar 2022 weitgehend an und weichen dann wieder voneinander ab?

Einige Merkmale der Daten ergeben einfach keinen Sinn. Warum?

Auf all diese Fragen gebe ich die folgende Antwort: Entweder haben wir die Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen nicht vollständig und einheitlich beseitigt, oder es sind andere voreingenommene Prozesse im Gange. Obwohl wir die ursprünglichen, voreingenommenen Schätzungen getrost zurückweisen sollten, können wir die neuen Schätzungen nicht als gültige, endgültige Ersatzwerte unterstützen. Sie gelten nicht einmal als Obergrenze der Wirksamkeit. Die tatsächliche Wirksamkeit dürfte, sofern sie überhaupt sinnvoll ist, deutlich geringer ausfallen.

Daten aus Wisconsin

Daten von Milwaukee County, Wisconsin wird in einer Studie von Yuan et al. vorgestellt. (Preprint) oder Atanasov et al. (Peer-Review-Version). Ihr Artikel gehört zu den besten Manuskripten, die ich in meiner beruflichen Laufbahn gelesen habe, was nicht bedeutet, dass ich einer Aussage wie „COVID-19-Impfstoffe haben Millionen von Leben gerettet“ zustimme. Sie haben nicht. Ich stimme auch nicht mit ihren Behauptungen über die Vorteile der Auffrischungsimpfung überein, wie Sie gleich sehen werden.

Dieser Artikel ist in mehrfacher Hinsicht außergewöhnlich: 1) unabhängige Entdeckung der Methode zur Beseitigung der Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen; 2) gründliche Analysen auf einem Niveau, das ich selten gesehen habe (falls Sie sich die Mühe machen, einen langen Anhang zu lesen); 3) nachdenkliche Diskussionen über fast jedes Thema, über das ich nachdenken konnte; 4) vollständige Offenlegung der Daten. Zu meiner Überraschung wird jedoch der Ausdruck „Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen“ nie erwähnt, und auch frühere Arbeiten zu diesem Thema werden nicht zitiert.

Die Autoren haben die Wirksamkeit des Impfstoffs verschiedener Dosen gegen Covid-Todesfälle bei Bewohnern von Milwaukee County, Wisconsin, untersucht. Aus ihrer überwältigenden Menge an Daten konnte ich die Zahlen in der Tabelle unten extrahieren und berechnen, bei denen es sich im Wesentlichen um die gleiche Art von Daten wie die ONS-Daten und die gleiche Art von Analyse handelt – in zwei Altersgruppen statt vier, über drei Monate (kombiniert). Selbst nach der Gruppierung sind die Daten spärlich (eine kleine Anzahl von Covid-Todesfällen).

Wie Sie sehen, sind die Ergebnisse eigenartig. Im Alter zwischen 60 und 79 Jahren gab es nur eine mäßige Verzerrung gegenüber gesunden Impflingen und bei den über 80-Jährigen überhaupt keine Verzerrung. Welche Art von Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen wurde berücksichtigt? Warum beobachten wir einen Bias-Faktor von 1? Nach der Korrektur war die Wirksamkeit der Auffrischimpfung bei den über 80-Jährigen etwas geringer höher, nicht niedriger als im Alter von 60–79 Jahren. Sind das die erwarteten Ergebnisse?

Die Autoren schreiben, dass „… Selektionseffekte, sofern sie nicht kontrolliert werden (durch unsere CEMP-Messung oder auf andere Weise), zu großen Verzerrungen bei VE-Schätzungen führen können.“ Das ist richtig, und wir haben es gerade in der ONS-Analyse gesehen. Aber aus irgendeinem Grund schienen diese Effekte in ihren Daten für ältere Auffrischimpfungsempfänger im Vergleich zu Empfängern von zwei Dosen nicht zu wirken.

Ich lobe die Autoren für ihre kreativen Erklärungen ungewöhnlicher Ergebnisse (Anhang, Seiten 13–14). Für die ONS-Daten bedurfte es offenbar keiner Erklärung. Die Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen ist in keiner Altersgruppe verschwunden.

Eine exzellente Analyse kann Probleme, die der Probe innewohnen, nicht beheben. Es kann nur ein spärliches Datenproblem oder noch viel mehr sein. Wie auch immer, wir sollten den neuen Schätzungen kein Vertrauen entgegenbringen.

Daten aus Israel

Ein Brief an den Herausgeber der New England Journal of Medicine hat kürzlich großes Interesse an der Voreingenommenheit gesunder Impflinge geweckt. Høeg und Kollegen nutzte klugerweise Daten zur Nicht-Covid-Sterblichkeit aus einer Studie mit Auffrischungsimpfungsempfängern in Israel. In diesen Daten hat sich die voreingenommene Wirksamkeit des Impfstoffs von 95 Prozent nach Korrektur um die Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen auf null reduziert. Die Daten sind unten zusammengefasst.

Bei der Einführung einer neuen Methode stellen sich oft neue Fragen, die hochtechnisch sind. Anstatt die Verzerrung mithilfe von Zählungen, Raten oder altersbereinigten Raten zu korrigieren, ist es auch möglich, die Verzerrung durch ein zweistufiges Verfahren zu korrigieren. Zunächst passen wir ein multivariables Regressionsmodell an, um sowohl für Covid-Todesfälle als auch für Nicht-Covid-Todesfälle so viele Störfaktoren wie möglich zu beseitigen. Anschließend wenden wir die kontrafaktische Korrektur für den „übrig gebliebenen“ Bias an. Die Ergebnisse können abweichen. Beispielsweise erzielte die zweite Methode in der Studie aus Israel eine Impfwirksamkeit von 57 Prozent statt 0 Prozent.

• Sind beide Methoden im statistischen Sinne „unvoreingenommener Ergebnisse“ gültig?
• Wenn ja, was wird aus statistischer Sicht bevorzugt (z. B. kleinere Varianz)?

Die Diskussion ist viel zu kompliziert, um sie hier aufzunehmen. Für diejenigen mit fortgeschrittenen statistischen Kenntnissen möchte ich nur sagen, dass die zweistufige Methode eine Mischung aus zwei Ansätzen zur Dekonfundierung ist: klassischer Konditionierung und kontrafaktischem Denken. Ob dieser Hybrid gerechtfertigt ist, auch wenn er gültig ist, ist es fraglich. Andererseits bin ich mir noch keiner offensichtlichen Falle des einzigen kontrafaktischen Ansatzes bewusst, nämlich des Ansatzes von Høeg und el. und Bergwerk.

Differenzielle Fehlklassifizierungsverzerrung

Stellen Sie sich zwei Menschen vor, die in einem Krankenhaus gestorben sind. Patient A erhielt nur zwei Dosen eines Covid-Impfstoffs; Patient B erhielt drei Dosen („up to date“). Angenommen, Covid war bei beiden Patienten die Todesursache. Dennoch kommt es in unserer unvollkommenen Welt zu Fehlklassifizierungen, und einer der beiden Todesfälle oder beide könnten als Nicht-Covid-Todesfall erfasst werden. Welche Art von Fehlklassifizierung ist zu erwarten?

Es hängt vom Impfstatus ab.

Wir können davon ausgehen, dass Ärzte den Tod eines geimpften Patienten eher zurückhaltend auf Covid zurückführen als bei einem ungeimpften Patienten, „weil die Impfstoffe hochwirksam sind“. Dennoch erfassen sie Covid als Todesursache bei geimpften Patienten, könnten dies aber tun anders für Patient A (zwei Dosen) im Vergleich zu Patient B (drei Dosen). Der Covid-Tod von Patient B, dessen Impfstatus „auf dem neuesten Stand“ ist, wird eher fälschlicherweise als nicht an Covid erkrankt erfasst als der Covid-Tod von Patient A, bei dem dies nicht der Fall ist. Stellen Sie sich analog dazu Patient A als „ungeimpft“ und Patient B als geimpft vor. Welcher Covid-Todesfall wird eher übersehen? Letzteres.

Das Phänomen wird als differenzielle Fehlklassifizierungsverzerrung bezeichnet, und ich habe keinen Zweifel daran, dass es aus verschiedenen Gründen überall auftrat: der Denkweise der Ärzte, PCR-Testprotokollen und so weiter. Dennoch ist es schwierig, die Verzerrung zu quantifizieren und zu beseitigen. Wenn zum Phänomen der gesunden Impflinge noch eine unterschiedliche Fehlklassifizierung hinzukommt, wird die Verzerrung noch verstärkt. Um diesen Punkt hypothetisch zu veranschaulichen, habe ich die spärlichen Daten aus Milwaukee County, Wisconsin, verwendet.

Angenommen, 5 Prozent der 491 nicht-Covid-Todesfälle im Alter von 60 bis 79 Jahren waren tatsächlich Covid-Todesfälle, die falsch klassifiziert wurden (weil Ärzte davon überzeugt waren, dass die Impfstoffe hochwirksam waren und aus anderen Gründen). Dennoch kam es zu einer unterschiedlichen Fehlklassifizierung, wie oben erläutert: 6 Prozent der 239 nicht-Covid-Todesfälle bei Drei-Dosen-Empfängern („aktuell“ geimpft) waren Covid-Todesfälle, wohingegen nur 4 Prozent der 252 Nicht-Covid-Todesfälle bei Zwei-Dosen-Empfängern („ungeimpft“) Covid-Todesfälle waren.

Die Berechnung ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Nach Korrektur sowohl der differenziellen Fehlklassifizierungsverzerrung als auch der Verzerrung durch gesunde Impflinge erhalten wir nur eine Wirksamkeit von 28 Prozent für die dritte Dosis.

Die Autoren dieser Studie räumten ein, dass die geschätzten Auswirkungen verzerrt wären, wenn „der Grad der Unterzählung zwischen geimpften und ungeimpften Personen systematisch unterschiedlich wäre“, sie „haben jedoch keinen Grund zu der Annahme, dass die Bedingung (ii) zutrifft.“

Wie ich oben schrieb, teile ich ihre Überzeugung nicht. Es gibt viele Gründe, eine unterschiedliche Fehlklassifizierung zu erwarten, und diejenigen von uns, die beispielsweise in Israel PCR-Testpraktiken befolgt haben, haben dies getan genügend Beweise.

Ich glaube, dass eines Tages Beobachtungsdaten zur Wirksamkeit von Covid-Impfstoffen in Epidemiologiekursen als Paradebeispiele für die Verzerrung gesunder Impflinge, die Verzerrung der Fehlklassifizierung, gelehrt werden. andere Vorurteile und andere Verzerrungen.

Um es zusammenzufassen:

Die tatsächliche Wirksamkeit der ersten Auffrischungsimpfung war, wenn überhaupt, nur von kurzer Dauer. Der Spitzenschutz lag irgendwo zwischen mittelmäßig und null, und es ist unmöglich, diesen Bereich einzugrenzen. Daher waren alle Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit der Auffrischungsimpfung nutzlos.

Jeden Winter eine neue Covid-Impfung zu nehmen, hat keine empirische Grundlage. Die Last des Nachweises der Wirksamkeit gegen den Tod liegt eindeutig bei den Gesundheitsbehörden, und alles andere als eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie ist inakzeptabel. Und das gilt auch für die Grippeimpfung.

Wiederveröffentlicht von der Autorin Mittleres Konto