The Lancet Regional Health – Europa
Sehr geehrter Herausgeber,
Nordstrom et al. haben die relative Wirksamkeit der vierten Dosis eines Covid-Impfstoffs gegen den Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu drei Dosen bei älteren Einwohnern Schwedens untersucht. Eine ihrer beiden Kohorten umfasste 24,524 Bewohner von Pflegeheimen. Die Autoren schätzten die Wirksamkeit des Impfstoffs bei gebrechlichen älteren Menschen auf etwa 40 Prozent (ein Ratenverhältnis von etwa 0.6).
Wie ich hier zeigen werde, lag der tatsächliche Effekt irgendwo zwischen einem Ratenverhältnis von 1.2 und 2.4, nämlich negativer Wirksamkeit. Die vierte Dosis war bestenfalls zwecklos und möglicherweise schädlich für diese gefährdete Bevölkerungsgruppe.
Das Studiendesign war einfach. Drei-Dosis-Empfänger wurden anhand verschiedener Variablen den Vier-Dosis-Empfängern zugeordnet, und die entsprechende Kohorte wurde auf Todesfälle jeglicher Ursache untersucht. Die Autoren ließen die erste Woche nach der Impfung aus und schätzten die Wirkung in zwei Intervallen ab. Das beste Ergebnis (relative Wirksamkeit von 39 Prozent) wurde aus einer Nachbeobachtungszeit von 7 bis 60 Tagen abgeleitet, in der drei Viertel der Todesfälle aufgetreten sind.
Die Autoren waren sich der größten Gefahr für die Gültigkeit ihrer Ergebnisse bewusst: Restverfälschungen durch nicht gemessene Gesundheitsmerkmale. Sie schreiben:
„Obwohl Empfänger der dritten Dosis ähnliche Ausgangsmerkmale aufwiesen wie Empfänger der vierten Dosis, erhielten einige Empfänger der dritten Dosis wahrscheinlich aufgrund einer Verschlechterung ihres Gesundheitszustands, die nicht durch die Ausgangsmerkmale erfasst wurde, die vierte Dosis nicht.“ Wenn ja, würde dies ihr Sterberisiko erhöhen und zu einer höheren geschätzten VE führen.“
Das ist das Voreingenommenheit gegenüber „gesunden Impflingen“., wiederholt dokumentiert in verschiedenen Datensätzen aus verschiedenen Ländern. Geimpfte sind im Durchschnitt gesünder als Ungeimpfte, und diejenigen, die die N+1-Dosis erhielten, waren gesünder als diejenigen, die die N-Dosis erhielten. Das stimmte in den britischen Daten für Empfänger der dritten Dosis (im Vergleich zu Empfängern mit zwei Dosen) und Empfänger der vierten Dosis (im Vergleich zu Empfängern mit drei Dosen).
Glücklicherweise kann die Voreingenommenheit zumindest grob beseitigt werden. Forscher aus Ungarn und die USA (und mich) schlug unabhängig eine ähnliche Korrekturmethode für Covid-Todesfälle vor, die Daten über Nicht-Covid-Todesfälle verwendet. Wir berechnen einen Bias-Faktor – das Verhältnis der Nicht-Covid-Todesfälle in der Gruppe der Erkrankten im Vergleich zur Gruppe der Gesünderen –, der unterschiedliche Ausgangsmerkmale widerspiegelt. Dann multiplizieren wir das voreingenommene Risikoverhältnis eines Covid-Todes mit dem Voreingenommenheitsfaktor.
Die Logik ist einfach: Wir passen das Risiko eines Covid-Todes in der gesünderen Gruppe nach oben an, um zwei Gruppen zu schaffen, die ein vergleichbares Grundsterblichkeitsrisiko haben. Der verbleibende Sterblichkeitsunterschied, in welche Richtung auch immer, sollte die Impfwirkung abschätzen. Die Korrektur geht über eine unvollständige Anpassung durch Matching oder multivariable Regression hinaus, da sie nicht gemessene relevante Variablen berücksichtigt.
In der Studie von Nordstråm et al. liegen keine Daten zu Todesfällen durch Covid und Nicht-Covid vor, aber die gleiche Korrektur kann auf die Gesamtmortalität, den Endpunkt der Studie, angewendet werden, wie im Folgenden erläutert.
Dass die Empfänger der vier Dosen gesünder waren, geht aus den kumulativen Mortalitätsdiagrammen hervor, die gleich zu Beginn der Nachbeobachtung getrennt sind (Abbildung unten). Das ist ein klarer Hinweis auf ein unterschiedliches Ausgangs-Mortalitätsrisiko, da wir von der vierten Dosis innerhalb einer Woche nach einer Injektion keinen Nutzen erwarten. Daher sollte die Sterblichkeitsrate am Ende der ersten Woche den Bias-Faktor abschätzen, der zur Korrektur von Ratenverhältnissen verwendet werden kann, die aus späteren, links gekürzten Nachuntersuchungen abgeleitet werden.
Da ich keine Daten über den Prozentsatz oder die Anzahl der Todesfälle vor dem siebten Tag hatte (etwa 150?), schätzte ich dieses Verhältnis visuell auf etwa 4 (vergrößerte Abbildung links).
Rechts neben der Tabelle 3 der Autoren (unten) habe ich das korrigierte Ratenverhältnis für Todesfälle aller Ursachen während der 7-60-tägigen Nachbeobachtungszeit berechnet, unter der Annahme eines Bias-Faktors von 4 (visuelle Schätzung), 3 und 2 ( am konservativsten). Die korrigierte Wirkung liegt zwischen 2.4 und 1.2 gegenüber der vierten Dosis, einer schädlichen Wirkung.
Die gleiche starke Voreingenommenheit zeigte sich in Eine Studie über Pflegeheimbewohner in Israel während der ersten Impfkampagne. Nach der Korrektur betrug das geschätzte Risikoverhältnis (zwei Dosen gegenüber ungeimpft) nach 1.6 Tagen der Nachbeobachtung 30 und nach 60 Tagen der Nachbeobachtung null. Wie Sie wissen, gibt es keine randomisierten Studien mit einem Mortalitätsendpunkt. Wir haben nur verzerrungsanfällige Beobachtungsstudien.
Öffentliche Gesundheitsbehörden in Schweden und anderswo empfehlen im kommenden Herbst eine weitere Auffrischungsimpfung für gefährdete Bewohner von Pflegeheimen. Ich bin sicher, wir sind uns einig, dass niemand eine Injektion empfehlen möchte, die bestenfalls nutzlos und möglicherweise schädlich ist.
Im Falle einer Ablehnung hätte ich Ihnen diesen Brief wie üblich zusenden und hier veröffentlichen können. Ich hatte jedoch versucht, Briefe einzureichen dreimal vorher und beschloss, die Reihenfolge dieses Mal umzukehren. Übrigens, mein zweite Der abgelehnte Brief wurde dem vorgelegt Lanzette, und der Punkt, den ich dort zum verbleibenden Confounding Bias angesprochen habe, wurde kürzlich (von anderen) in aufgedeckt ein Brief an den Herausgeber der New England Journal of Medicine.
Ich hoffe, Sie werden die Antwort der Autoren einholen, diesen Brief in Ihrem Tagebuch veröffentlichen und über einen Widerruf des Artikels nachdenken Nordstrom et al.
Mit freundlichen Grüßen
Eyal Shahar, MD, MPH
Emeritierter Professor für öffentliche Gesundheit
https://www.u.arizona.edu/~shahar/
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