Die sinkenden Standards der FDA-Zulassung von Arzneimitteln

Die US Food and Drug Administration (FDA) ist gesetzlich verpflichtet, die Öffentlichkeit zu schützen und gewährleisten dass der Nutzen von Arzneimitteln die Nachteile überwiegt, bevor sie an Menschen vermarktet werden.

Aber die Agentur wächst Vertrauen auf das Geld der Pharmaindustrie haben die Beweisstandards der FDA für Arzneimittelzulassungen erheblich abgenommen.

Das Verlangen nach Geschwindigkeit

Seit der Verabschiedung des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) von 1992 wird die Geschäftstätigkeit der FDA größtenteils durch Branchengebühren über Wasser gehalten hat mehr als das 30-fache von rund 29 Millionen Dollar im Jahr 1993 auf 884 Millionen Dollar im Jahr 2016.

Branchengebühren sollten die Zulassung von Arzneimitteln beschleunigen – und das taten sie auch. 1988 wurden nur 4 % der auf dem Weltmarkt neu eingeführten Medikamente genehmigt zuerst von der FDA, stieg aber bis 66 auf 1998 %, nachdem sich ihre Finanzierungsstruktur geändert hatte.

Jetzt gibt es innerhalb der FDA vier Wege, die darauf abzielen, die Zulassung von Arzneimitteln zu beschleunigen: „Fast Track“, „Priority Review“, „Accelerated Approval“ und „Breakthrough Therapy“.

Infolgedessen wird die Mehrheit (68 %) aller neuen Arzneimittel von der FDA über diese beschleunigten Wege zugelassen.

Während es die Verfügbarkeit transformativer Medikamente für Patienten verbessert hat, die von einem frühen Zugang profitieren, haben die niedrigeren Beweisstandards für schnellere Zulassungen zweifellos zu Schäden geführt.

A Studie mit Fokus auf Arzneimittelsicherheit ergab, dass es nach der Einführung der PDUFA-Gebühren (1993-2004) in den USA im Vergleich zur Zeit vor der PDUFA-Finanzierung (1971-1992) zu einem dramatischen Anstieg der Arzneimittelentnahmen aufgrund von Sicherheitsbedenken kam.

Die Forscher machten Änderungen in der „Regulierungskultur“ bei der FDA verantwortlich, die „freizügigere Interpretationen“ von Sicherheitssignalen angenommen hatte. Einfach ausgedrückt, die Standards der FDA für die Zulassung bestimmter Medikamente wurden weniger streng.

Folglich haben schnellere Genehmigungen Folge bei neuen Arzneimitteln, die eher aus Sicherheitsgründen zurückgezogen werden, mit größerer Wahrscheinlichkeit eine nachfolgende Black-Box-Warnung tragen und mit größerer Wahrscheinlichkeit eine oder mehrere Dosierungen haben freiwillig abgebrochen vom Hersteller.

Beweis – Senkung der Messlatte

Für beschleunigte Arzneimittelzulassungen akzeptiert die FDA die Verwendung von Ersatzergebnissen (wie einem Labortest) als Ersatz für klinische Ergebnisse.

Beispielsweise hat die FDA kürzlich die Verwendung von mRNA-Impfstoffen bei Säuglingen auf der Grundlage von neutralisierenden Antikörperspiegeln (ein Ersatzergebnis) genehmigt und nicht von bedeutenden klinischen Vorteilen wie der Verhinderung einer schweren Covid-XNUMX-Infektion oder eines Krankenhausaufenthalts.

Ebenfalls im vergangenen Jahr hat die FDA ein Alzheimer-Medikament (Aducanumab) zugelassen. basierend auf niedrigere β-Amyloid-Proteinspiegel (wiederum ein Ersatzergebnis) und nicht auf eine klinische Verbesserung für die Patienten. Ein beratendes Mitglied der FDA, das wegen der Kontroverse zurückgetreten ist sagte es war die „schlechteste Arzneimittelzulassungsentscheidung in der jüngeren US-Geschichte“.

Dieser niedrigere Beweisstandard wird immer häufiger. Ein Analyse in JAMA fanden heraus, dass 44 % der zwischen 2005 und 2012 zugelassenen Medikamente durch (minderwertige) Ersatzergebnisse unterstützt wurden, aber dieser Anteil stieg zwischen 60 und 2015 auf 2017 %.

Dies ist ein großer Vorteil für die Arzneimittelindustrie, da Arzneimittelzulassungen möglicherweise auf weniger, kleineren und weniger strengen klinischen Studien basieren.

- Entscheidende Versuche

Traditionell hat die FDA falls angefordert mindestens zwei „zulassungsrelevante Studien“ für die Arzneimittelzulassung, bei denen es sich in der Regel um klinische Phase-III-Studien mit ~30,000 Probanden handelt, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bestätigen sollen.

Aber ein kürzlich Studie stellten fest, dass die Zahl der Arzneimittelzulassungen, die von zwei oder mehr zulassungsrelevanten Studien unterstützt wurden, von 81 % in den Jahren 1995-1997 auf 53 % in den Jahren 2015-2017 gesunken ist.

Andere wichtige Designaspekte von zulassungsrelevanten Studien, wie z. B. die „doppelte Verblindung“, sanken von 80 % in den Jahren 1995–1997 auf 68 % in den Jahren 2015–2017 und die „Randomisierung“ fiel in diesem Zeitraum von 94 % auf 82 %.

Ebenso ein anderer Studie fanden heraus, dass von den 49 neuartigen Therapeutika, die im Jahr 2020 zugelassen wurden, mehr als die Hälfte (57 %) auf einer einzigen zulassungsrelevanten Studie beruhten, 24 % keine Randomisierungskomponente aufwiesen und fast 40 % nicht doppelblind waren.

- Studien nach der Zulassung

Nach einer beschleunigten Zulassung hat die FDA erlaubt Medikamente auf den Markt bringen, bevor die Wirksamkeit nachgewiesen ist.

Eine Bedingung für die beschleunigte Zulassung ist, dass die Hersteller zustimmen müssen, „Post-Authorization“-Studien (oder Phase-IV-Bestätigungsstudien) durchzuführen, um den erwarteten Nutzen des Medikaments zu bestätigen. Stellt sich heraus, dass kein Nutzen besteht, kann die Zulassung des Medikaments widerrufen werden.

Leider aber viele bestätigend Studien werden nie durchgeführt, oder sie dauern Jahre, bis sie abgeschlossen sind, und einige bestätigen nicht, dass das Medikament von Nutzen ist.

Als Reaktion darauf verhängt die FDA selten Sanktionen gegen Unternehmen, die sich nicht an die Regeln halten, Medikamente werden selten zurückgezogen und wenn es Strafen gibt angewendet, sind sie minimal.

Eine umkämpfte Agentur

Die FDA glaubt, dass ihr Hauptproblem „öffentliche Nachrichtenübermittlung“ ist, so wie die Behörde Berichten zufolge Suche nach einem medienerfahrenen Experten für öffentliche Gesundheit, um seine Botschaften für die Zukunft besser zu artikulieren. Aber die Probleme der FDA gehen tiefer.

Ein neues Government Accountability Office berichten enthüllte, dass FDA-Mitarbeiter (und andere Bundesgesundheitsbehörden) mögliche politische Einmischung in ihre Arbeit aus Angst vor Vergeltungsmaßnahmen und Unsicherheit darüber, wie solche Vorfälle gemeldet werden sollen, nicht gemeldet haben.

Im Verlauf der Pandemie hatten Mitarbeiter „das Gefühl, dass die potenzielle politische Einflussnahme, die sie beobachteten, zu einer Änderung oder Unterdrückung wissenschaftlicher Erkenntnisse geführt hat … [und] möglicherweise zu einer politisch motivierten Änderung von Leitlinien für die öffentliche Gesundheit oder einer verzögerten Veröffentlichung von Covid-19 geführt hat“. damit verbundene wissenschaftliche Erkenntnisse.“

Politische Einmischung hat eine bereits problematische Einmischung der Drogenindustrie noch verstärkt. Die seit den PDUFA-Gebühren von 1992 eingeführten politischen Änderungen haben die Arzneimittelbehörde langsam korrumpiert, und viele sind besorgt, dass ihre Entscheidungen über Arzneimittelzulassungen Unternehmensinteressen Vorrang vor der öffentlichen Gesundheit eingeräumt haben.

Unabhängige Experten sagen jetzt, dass die abnehmenden Beweisstandards, die kürzeren Genehmigungszeiten und die zunehmende Beteiligung der Industrie an der Entscheidungsfindung der FDA zu Misstrauen geführt haben, nicht nur gegenüber der Behörde, sondern auch gegenüber der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln im Allgemeinen.

Ursprünglich erschienen bei der Autorin Substack