Wie wirksam ist die Immunität nach der Genesung von Covid im Vergleich zur Impfung? Ein Israelische Studie von Gazit et al. ergab, dass die Geimpften ein 27-mal höheres Risiko einer symptomatischen Infektion haben als die von Covid Genesenen. Gleichzeitig war die Wahrscheinlichkeit, dass die Geimpften wegen Covid ins Krankenhaus eingeliefert wurden, neunmal höher. Im Gegensatz dazu CDC-Studie von Bozio et al. behauptet, dass Covid-Genesene fünfmal häufiger wegen Covid ins Krankenhaus eingeliefert werden als Geimpfte. Beide Studien können nicht stimmen.
Ich habe an der Impfepidemiologie gearbeitet, seit ich vor fast zwei Jahrzehnten als Biostatistiker an die Harvard-Fakultät kam. Ich habe noch nie zuvor eine so große Diskrepanz zwischen Studien gesehen, die die gleiche Frage beantworten sollen. In diesem Artikel seziere ich beide Studien sorgfältig, beschreibe, wie sich die Analysen unterscheiden, und erkläre, warum die israelische Studie zuverlässiger ist.
Die israelische Studie
In der israelischen Studie beobachteten die Forscher 673,676 geimpfte Personen, von denen sie wussten, dass sie nicht an Covid erkrankt waren, und 62,833 ungeimpfte, genesene Personen. Ein einfacher Vergleich der Covid-XNUMX-Raten in diesen beiden Gruppen wäre irreführend. Die Geimpften sind wahrscheinlich älter und daher anfälliger für symptomatische Erkrankungen, was der Gruppe der Genesenen einen unfairen Vorteil verschafft. Gleichzeitig erhielt der typische Geimpfte den Impfstoff lange nachdem der typische Genesene erkrankt war. Die meisten Genesenen infizierten sich, bevor der Impfstoff überhaupt verfügbar war. Da die Immunität mit der Zeit nachlässt, würde dies der geimpften Gruppe einen unfairen Vorteil verschaffen.
Um einen fairen und unvoreingenommenen Vergleich anstellen zu können, müssen die Forscher Patienten aus den beiden Gruppen nach Alter und Zeit seit der Impfung/Krankheit abgleichen. Genau das haben die Studienautoren getan, indem sie auch das Geschlecht und den geografischen Standort abgeglichen haben.
Für die Primäranalyse identifizierten die Studienautoren eine Kohorte mit 16,215 Personen, die sich von Covid erholt hatten, und 16,215 übereinstimmenden Personen, die geimpft wurden. Die Autoren verfolgten diese Kohorten im Laufe der Zeit, um festzustellen, wie viele eine nachfolgende symptomatische Diagnose der Covid-Krankheit hatten.
Letztlich erkrankten 191 Patienten der geimpften Gruppe und 8 der Covid-Genesenengruppe symptomatisch an Covid. Diese Zahlen bedeuten, dass die Geimpften 191/8=23-mal häufiger an einer späteren symptomatischen Erkrankung erkrankten als die Covid-Genesenen. Nach Anpassung der statistischen Analyse an Komorbiditäten in einer logistischen Regressionsanalyse ermittelten die Autoren ein relatives Risiko von 27 mit einem 95%-Konfidenzintervall zwischen 13- und 57-mal höherer Wahrscheinlichkeit für die Geimpften.
Die Studie untersuchte auch die Covid-Krankenhausaufenthalte; acht davon betrafen die geimpfte Gruppe und einer die genesene. Diese Zahlen implizieren ein relatives Risiko von 8 (95% KI: 1–65). In keiner der beiden Gruppen gab es Todesfälle. Dies zeigt, dass sowohl die Impfung als auch die natürliche Immunität einen hervorragenden Schutz vor Sterblichkeit bieten.
Dies ist eine unkomplizierte und gut durchgeführte epidemiologische Kohortenstudie, die leicht zu verstehen und zu interpretieren ist. Die Autoren adressierten die Hauptquelle von Bias durch Matching. Eine mögliche Verzerrung, die sie nicht angesprochen haben (da dies schwierig ist), ist, dass Personen mit vorherigem Covid in der Vergangenheit möglicherweise eher durch Arbeit oder andere Aktivitäten exponiert waren. Da sie in der Vergangenheit mit größerer Wahrscheinlichkeit exponiert waren, waren sie möglicherweise auch während der Nachbeobachtungszeit mit größerer Wahrscheinlichkeit exponiert. Das würde zu einer Unterschätzung der relativen Risiken zugunsten einer Impfung führen. Es kann auch zu einer Fehlklassifizierung kommen, wenn einige der Geimpften unwissentlich Covid hatten. Auch das würde zu einer Unterschätzung führen.
Die CDC-Studie
Die CDC-Studie erstellte keine Kohorte von Personen, die über einen längeren Zeitraum beobachtet werden konnten. Stattdessen identifizierten sie Personen, die mit Covid-ähnlichen Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und werteten anschließend aus, wie viele von ihnen positiv bzw. negativ auf Covid getestet wurden. Unter den Geimpften waren es 5 % und unter den Genesenen 9 %. Was bedeutet das?
Obwohl die Autoren es nicht erwähnen, übernehmen sie a de facto Fall-Kontroll-Design. Dies ist zwar nicht so stark wie eine Kohortenstudie, aber ein etabliertes epidemiologisches Design. Der Erste Studie Um zu zeigen, dass Rauchen das Lungenkrebsrisiko erhöht, wurde ein Fall-Kontroll-Design verwendet. Sie verglichen Krankenhauspatienten mit Lungenkrebs und fanden mehr Raucher in dieser Gruppe als Nicht-Krebspatienten, die als Kontrollgruppe dienten. Beachten Sie, dass sie eine andere Frage beantwortet hätten, wenn sie die Kontrollgruppe auf Menschen mit (sagen wir) Herzinfarkten beschränkt hätten: ob Rauchen ein größerer Risikofaktor für Lungenkrebs ist als für Herzinfarkte. Da Rauchen ein Risikofaktor für beide Krankheiten ist, würde eine solche Risikoschätzung von der gefundenen abweichen.
In der CDC-Studie zur Covid-Immunität handelt es sich um Patienten, die wegen Covid-Krankheit ins Krankenhaus eingeliefert wurden und sowohl Covid-ähnliche Symptome als auch einen positiven Test aufweisen. Das ist angemessen. Die Kontrollen sollten eine repräsentative Stichprobe aus der Bevölkerung darstellen, aus der die Covid-Patienten stammten. Leider ist das nicht der Fall, da Covid-negative Menschen mit Covid-ähnlichen Symptomen wie einer Lungenentzündung tendenziell älter und anfälliger für Komorbiditäten sind. Sie werden auch häufiger geimpft.
Angenommen, wir wollten wissen, ob die Einführung des Impfstoffs nicht nur die alten, sondern auch gebrechliche Menschen mit Komorbiditäten erfolgreich erreicht hat. In diesem Fall könnten wir eine altersangepasste Kohortenstudie durchführen, um festzustellen, ob die Geimpften eher wegen nicht-Covid-Atemwegsproblemen wie Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert werden. Das wäre eine interessante Studie.
Das Problem ist, dass die CDC-Studie weder die direkte Frage beantwortet, ob Impfung oder Covid-Genesung das Risiko einer späteren Covid-Erkrankung besser verringern, noch ob die Einführung des Impfstoffs die Gebrechlichen erfolgreich erreicht hat. Stattdessen wird gefragt, welcher der beiden die größere Effektgröße hat. Es beantwortet, ob die Impfung oder die Genesung von Covid eher mit einem Covid-Krankenhausaufenthalt oder mit anderen Krankenhausaufenthalten des Atemwegstyps zusammenhängt.
Schauen wir uns die Zahlen an. Von den 413 Fällen (d. h. Covid-positiven Patienten) waren 324 geimpft, während 89 genesen waren. Das bedeutet nicht, dass die Geimpften einem höheren Risiko ausgesetzt sind, da es von ihnen mehr geben könnte. Um diese Zahlen in einen Kontext zu setzen, müssen wir wissen, wie viele in der Hintergrundbevölkerung geimpft bzw. genesen waren. Die Studie liefert oder verwendet diese Zahlen nicht, obwohl sie zumindest von einigen Datenpartnern, darunter HealthPartners und Kaiser Permanente, verfügbar sind. Stattdessen verwenden sie Covid-negative Patienten mit Covid-ähnlichen Symptomen als Kontrollgruppe, von denen 6,004 geimpft und 931 genesen waren. Anhand dieser Zahlen können wir eine unadjustierte Odds Ratio von 1.77 berechnen (wird in der Arbeit nicht berichtet). Nach Kovariatenadjustierungen beträgt die Odds Ratio 5.49 (95% KI: 2.75–10.99).
Wir ignorieren für den Moment die Kovariaten und betrachten die nicht adjustierten Zahlen zur Veranschaulichung genauer. In der Studie wird nicht berichtet, wie viele geimpfte und von Covid genesene Personen in der Bevölkerung einem Risiko für einen Krankenhausaufenthalt mit Covid-ähnlichen Symptomen ausgesetzt sind. Gäbe es 931,000 von Covid Genesene und 6,004,000 Geimpfte (87 %), dann wären die Anteile dieselben wie in der Kontrollgruppe und die Ergebnisse wären gültig. Gäbe es stattdessen (sagen wir) 931,000 von Covid Genesene und 3,003,000 Geimpfte (76 %), dann läge die Odds Ratio bei 0.89 statt 1.77. Ohne diese Basiszahlen der Bevölkerung lässt sich die Wahrheit nicht herausfinden, es sei denn, man geht davon aus, dass diejenigen, die wegen Covid-ähnlicher Symptome ins Krankenhaus eingeliefert wurden, ohne an Covid erkrankt zu sein, repräsentativ für die Hintergrundbevölkerung sind, was jedoch unwahrscheinlich ist.
Bei einer Hintergrundbevölkerung zur Definition einer Kohorte muss man immer noch das Alter und andere Kovariaten wie in der israelischen Studie anpassen. Einige mögen argumentieren, dass die Covid-negativen Krankenhauspatienten mit Covid-ähnlichen Symptomen eine geeignete Kontrollgruppe sind, da sie eine repräsentativere Stichprobe der Bevölkerung darstellen, bei der das Risiko einer Covid-Krankenhauseinweisung besteht. Dies mag im Vergleich zu einer unbereinigten Analyse teilweise richtig sein, aber das Argument ist falsch, da es nicht den Kernpunkt der relevanten medizinischen Fragestellung anspricht. Es besteht sowohl eine Beziehung zwischen Impfung/Genesung und Covid-Krankenhausaufenthalt als auch eine Beziehung zwischen Impfung/Genesung und Nicht-Covid-Krankenhausaufenthalt. Anstatt den ersten, der für die Gesundheitspolitik von großem Interesse ist, zu bewerten, bewertet die CDC-Studie den Kontrast zwischen den beiden, der nicht besonders interessant ist.
Die CDC-Studie berücksichtigt Kovariate wie das Alter, doch dieses Verfahren löst dieses grundlegende statistische Problem nicht und könnte es sogar noch verschärfen. Gebrechliche Menschen sind eher geimpft, während aktive Menschen eher von Covid genesen sind, und keiner von beiden wird ausreichend berücksichtigt. Bei der Kontrastanalyse gibt es zudem weitere Störfaktoren, die berücksichtigt werden müssen: sowohl die Störfaktoren im Zusammenhang mit den Expositionen und Covid-Krankenhausaufenthalten als auch die Störfaktoren im Zusammenhang mit den Expositionen und Nicht-Covid-Krankenhausaufenthalten. Dies erhöht das Potenzial für verzerrte Ergebnisse.
Obwohl dies nicht das Hauptproblem ist, gibt es noch eine weitere merkwürdige Tatsache in Bezug auf die Arbeit. Kovariatenanpassungen verändern die Punktschätzungen normalerweise etwas, aber es ist ungewöhnlich, eine so große Veränderung wie die von 1.77 auf 5.49 zu sehen, die in der CDC-Studie beobachtet wurde. Wie lässt sich das erklären? Es muss daran liegen, dass einige Kovariaten zwischen den Fällen und den Kontrollen sehr unterschiedlich sind. Davon gibt es mindestens zwei. Während 78 % der Geimpften älter als 65 Jahre sind, sind 55 % der Covid-Genesenen jünger als 65 Jahre. Noch besorgniserregender ist die Tatsache, dass 96 % der Geimpften in den Sommermonaten Juni bis August ins Krankenhaus eingeliefert wurden, während 69 % der Covid-Genesenen in den Winter- und Frühlingsmonaten Januar bis Mai ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Solche unausgeglichenen Kovariaten lassen sich normalerweise am besten durch Matching anpassen, wie in der israelischen Studie.
Epidemiologen verlassen sich in der Regel auf Fall-Kontroll-Studien, wenn keine Daten für eine ganze Kohorte verfügbar sind. Beispielsweise vergleichen Forscher in der Ernährungsepidemiologie häufig die Essgewohnheiten von Patienten mit einer interessierenden Krankheit mit einer Stichprobe repräsentativer gesunder Kontrollpersonen. Die Essgewohnheiten einer Kohorte über lange Zeiträume zu verfolgen ist zu umständlich und kostspielig, daher ist eine fragebogenbasierte Fall-Kontroll-Studie effizienter. Für diese Immunitätsstudie gibt es keinen Grund für eine Fall-Kontroll-Studie, da Kohortendaten von mehreren CDC-Datenpartnern verfügbar sind. Es ist überraschend, dass CDC dieses Fall-Kontroll-Design gewählt hat und nicht das weniger voreingenommene Kohortendesign, das von den israelischen Autoren ausgewählt wurde. Eine solche Analyse würde die interessierende Frage beantworten und hätte möglicherweise zu einem anderen Ergebnis geführt, das eher der israelischen Studie entspricht.
Sollten sich Covid-Genesene impfen lassen?
Die israelische Studie verglich auch Covid-Genesene mit und ohne Impfstoff. Beide Gruppen hatten ein sehr geringes Covid-Risiko, aber die Geimpften hatten ein um 35 % geringeres Risiko für symptomatische Erkrankungen (95 % KI: 65 % geringer bis 25 % höher), was darauf hindeuten könnte, dass auch ein geringeres Risiko für Krankenhausaufenthalte besteht. Auch wenn dies statistisch nicht signifikant ist, könnten Impfstoffe einen zusätzlichen Schutz bieten, der über den bereits starken Schutz durch natürliche Immunität hinausgeht. Falls dies durch andere Studien bestätigt wird, ist es eine Frage von Nutzen und Risiken, wobei auch Nebenwirkungen des Impfstoffs zu berücksichtigen sind. Für eine Person mit hohem Risiko ist eine 35-prozentige Risikoreduktion ein signifikanter Nutzen, wenn auch viel geringer als die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Personen, die kein Covid hatten. Für eine Person mit geringem Risiko, zu der die meisten Menschen mit natürlicher Immunität gehören, ist eine 35-prozentige Risikoreduktion im Hinblick auf das absolute Risiko marginaler.
Zur Veranschaulichung dieses Konzepts wäre eine tägliche Zubereitung, die das Krebsrisiko um 35 % senkt, ein Wundermittel von enormer Bedeutung, das jeder einnehmen sollte, selbst wenn es schrecklich schmeckt. Andererseits wäre eine umständliche Gehhilfe, die das Risiko, vom Blitz getroffen zu werden, um 35 % reduziert, nicht attraktiv. Das Risiko ist bereits ohne das Gerät winzig. Dieses Beispiel verdeutlicht, wie wichtig es ist, nicht nur relative Risiken, sondern auch absolute und zurechenbare Risiken zu betrachten.
Schlussfolgerungen
In Bezug auf Covid-Genesene gibt es zwei zentrale Fragen der öffentlichen Gesundheit. 1. Würde es für Covid-Genesene von Vorteil sein, sich ebenfalls impfen zu lassen? 2. Sollte es Impfpässe und Impfvorschriften geben, die eine Impfung vorschreiben, um arbeiten und am gesellschaftlichen Leben teilnehmen zu können?
Die CDC-Studie ging nicht auf die erste Frage ein, während die israelische Studie einen kleinen, aber statistisch nicht signifikanten Nutzen bei der Reduzierung der symptomatischen Covid-Erkrankung zeigte. Zukünftige Studien werden hoffentlich mehr Licht in diese Frage bringen.
Basierend auf den soliden Beweisen der israelischen Studie haben Covid-Genesene eine stärkere und länger anhaltende Immunität gegen die Covid-Erkrankung als Geimpfte. Daher gibt es keinen Grund, sie von Aktivitäten auszuschließen, die Geimpften erlaubt sind. Im Gegenteil, es ist diskriminierend.
Viele der von Covid Genesenen waren auf dem Höhepunkt der Pandemie, bevor Impfstoffe verfügbar waren, als systemrelevante Arbeitskräfte dem Virus ausgesetzt. Sie hielten den Rest der Gesellschaft über Wasser, verarbeiteten Lebensmittel, lieferten Waren aus, entluden Schiffe, sammelten Müll ein, überwachten die Straßen, hielten das Stromnetz instand, löschten Brände und kümmerten sich um Alte und Kranke, um nur einige Aufgaben zu nennen.
Sie werden jetzt entlassen und ausgeschlossen, obwohl sie eine stärkere Immunität haben als die geimpften Heimarbeiter, die sie entlassen.
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Martin Kulldorff ist Epidemiologe und Biostatistiker. Er ist Professor für Medizin an der Harvard University (beurlaubt) und Fellow an der Academy of Science and Freedom. Seine Forschung konzentriert sich auf den Ausbruch von Infektionskrankheiten und die Überwachung der Impfstoff- und Arzneimittelsicherheit, für die er die kostenlose Software SaTScan, TreeScan und RSequential entwickelt hat. Co-Autor der Great Barrington Declaration.
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