Eine Überprüfung und Autopsie von zwei COVID-Immunitätsstudien

Wie wirksam ist die Immunität nach der Genesung von Covid im Vergleich zur Impfung? Ein Israelische Studie von Gazit et al. fanden heraus, dass die Geimpften ein 27-mal höheres Risiko einer symptomatischen Infektion haben als die von Covid genesenen. Gleichzeitig war die Wahrscheinlichkeit, dass die Geimpften wegen Covid ins Krankenhaus eingeliefert wurden, neunmal höher. Im Gegensatz dazu ist A CDC-Studie von Bozio et al. behauptet, dass die Genesenen von Covid fünfmal häufiger wegen Covid ins Krankenhaus eingeliefert werden als die Geimpften. Beide Studien können nicht stimmen. 

Ich habe an der Impfepidemiologie gearbeitet, seit ich vor fast zwei Jahrzehnten als Biostatistiker an die Harvard-Fakultät kam. Ich habe noch nie zuvor eine so große Diskrepanz zwischen Studien gesehen, die die gleiche Frage beantworten sollen. In diesem Artikel seziere ich beide Studien sorgfältig, beschreibe, wie sich die Analysen unterscheiden, und erkläre, warum die israelische Studie zuverlässiger ist. 

Die israelische Studie

In der israelischen Studie verfolgten die Forscher 673,676 geimpfte Personen, von denen sie wussten, dass sie kein Covid hatten, und 62,833 ungeimpfte, von Covid genesene Personen. Ein einfacher Vergleich der nachfolgenden Covid-Raten in diesen beiden Gruppen wäre irreführend. Die Geimpften sind wahrscheinlich älter und daher anfälliger für symptomatische Erkrankungen, was der von Covid genesenen Gruppe einen unfairen Vorteil verschafft. Gleichzeitig erhielt der typische geimpfte Patient den Impfstoff lange nachdem der typische Covid-genesene Patient krank geworden war. Die meisten von Covid genesenen Patienten bekamen die Infektion, bevor der Impfstoff überhaupt verfügbar war. Da die Immunität mit der Zeit nachlässt, würde diese Tatsache der geimpften Gruppe einen unfairen Vorteil verschaffen. 

Um einen fairen und unvoreingenommenen Vergleich anstellen zu können, müssen die Forscher Patienten aus den beiden Gruppen nach Alter und Zeit seit der Impfung/Krankheit abgleichen. Genau das haben die Studienautoren getan, indem sie auch das Geschlecht und den geografischen Standort abgeglichen haben.  

Für die Primäranalyse identifizierten die Studienautoren eine Kohorte mit 16,215 Personen, die sich von Covid erholt hatten, und 16,215 übereinstimmenden Personen, die geimpft wurden. Die Autoren verfolgten diese Kohorten im Laufe der Zeit, um festzustellen, wie viele eine nachfolgende symptomatische Diagnose der Covid-Krankheit hatten. 

Letztendlich bekamen 191 Patienten in der geimpften Gruppe und 8 in der von Covid genesenen Gruppe eine symptomatische Covid-Erkrankung. Diese Zahlen bedeuten, dass die Geimpften eine 191/8 = 23-mal höhere Wahrscheinlichkeit für eine nachfolgende symptomatische Erkrankung hatten als die von Covid genesenen. Nach Adjustierung der statistischen Analyse für Komorbiditäten in einer logistischen Regressionsanalyse maßen die Autoren ein relatives Risiko von 27 mit einem 95-%-Konfidenzintervall zwischen 13- und 57-mal wahrscheinlicher für die Geimpften. 

Die Studie befasste sich auch mit Covid-Krankenhausaufenthalten; acht waren in der geimpften Gruppe und einer unter den Covid erholte sich. Diese Zahlen implizieren ein relatives Risiko von 8 (95 % KI: 1-65). In keiner der beiden Gruppen gab es Todesfälle, was zeigt, dass sowohl der Impfstoff als auch die natürliche Immunität einen hervorragenden Schutz vor Sterblichkeit bieten. 

Dies ist eine unkomplizierte und gut durchgeführte epidemiologische Kohortenstudie, die leicht zu verstehen und zu interpretieren ist. Die Autoren adressierten die Hauptquelle von Bias durch Matching. Eine mögliche Verzerrung, die sie nicht angesprochen haben (da dies schwierig ist), ist, dass Personen mit vorherigem Covid in der Vergangenheit möglicherweise eher durch Arbeit oder andere Aktivitäten exponiert waren. Da sie in der Vergangenheit mit größerer Wahrscheinlichkeit exponiert waren, waren sie möglicherweise auch während der Nachbeobachtungszeit mit größerer Wahrscheinlichkeit exponiert. Das würde zu einer Unterschätzung der relativen Risiken zugunsten einer Impfung führen. Es kann auch zu einer Fehlklassifizierung kommen, wenn einige der Geimpften unwissentlich Covid hatten. Auch das würde zu einer Unterschätzung führen. 

Die CDC-Studie

Die CDC-Studie erstellte keine Kohorte von Personen, die im Laufe der Zeit verfolgt werden sollten. Stattdessen identifizierten sie Personen, die mit Covid-ähnlichen Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und bewerteten dann, wie viele von ihnen positiv oder negativ auf Covid getestet wurden. Unter den Geimpften wurden 5% positiv getestet, während es unter den von Covid genesenen 9% waren. Was bedeutet das? 

Obwohl die Autoren es nicht erwähnen, übernehmen sie a de facto Fall-Kontroll-Design. Dies ist zwar nicht so stark wie eine Kohortenstudie, aber ein etabliertes epidemiologisches Design. Der Erste Studie Um zu zeigen, dass Rauchen das Lungenkrebsrisiko erhöht, wurde ein Fall-Kontroll-Design verwendet. Sie verglichen Krankenhauspatienten mit Lungenkrebs und fanden mehr Raucher in dieser Gruppe als Nicht-Krebspatienten, die als Kontrollgruppe dienten. Beachten Sie, dass sie eine andere Frage beantwortet hätten, wenn sie die Kontrollgruppe auf Menschen mit (sagen wir) Herzinfarkten beschränkt hätten: ob Rauchen ein größerer Risikofaktor für Lungenkrebs ist als für Herzinfarkte. Da Rauchen ein Risikofaktor für beide Krankheiten ist, würde eine solche Risikoschätzung von der gefundenen abweichen.  

In der CDC-Studie zur Covid-Immunität handelt es sich um Patienten, die wegen Covid-Krankheit ins Krankenhaus eingeliefert wurden und sowohl Covid-ähnliche Symptome als auch einen positiven Test aufweisen. Das ist angemessen. Die Kontrollen sollten eine repräsentative Stichprobe aus der Bevölkerung darstellen, aus der die Covid-Patienten stammten. Leider ist das nicht der Fall, da Covid-negative Menschen mit Covid-ähnlichen Symptomen wie einer Lungenentzündung tendenziell älter und anfälliger für Komorbiditäten sind. Sie werden auch häufiger geimpft. 

Angenommen, wir wollten wissen, ob die Einführung des Impfstoffs nicht nur die alten, sondern auch gebrechliche Menschen mit Komorbiditäten erfolgreich erreicht hat. In diesem Fall könnten wir eine altersangepasste Kohortenstudie durchführen, um festzustellen, ob die Geimpften eher wegen nicht-Covid-Atemwegsproblemen wie Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert werden. Das wäre eine interessante Studie. 

Das Problem ist, dass die CDC-Studie weder die direkte Frage beantwortet, ob Impfung oder Covid-Genesung das Risiko einer späteren Covid-Erkrankung besser verringern, noch ob die Einführung des Impfstoffs die Gebrechlichen erfolgreich erreicht hat. Stattdessen wird gefragt, welcher der beiden die größere Effektgröße hat. Es beantwortet, ob die Impfung oder die Genesung von Covid eher mit einem Covid-Krankenhausaufenthalt oder mit anderen Krankenhausaufenthalten des Atemwegstyps zusammenhängt. 

Schauen wir uns die Zahlen an. Von den 413 Fällen (dh Covid-positiven Patienten) wurden 324 geimpft, während 89 von Covid genesen waren. Das bedeutet nicht, dass die Geimpften einem höheren Risiko ausgesetzt sind, da es möglicherweise mehr von ihnen gibt. Um diese Zahlen in einen Kontext zu stellen, müssen wir wissen, wie viele in der Hintergrundbevölkerung geimpft wurden im Vergleich zu Covid, die sich erholt haben. Die Studie liefert oder verwendet diese Zahlen nicht, obwohl sie zumindest von einigen der Datenpartner verfügbar sind, darunter HealthPartners und Kaiser Permanente. Stattdessen verwenden sie Covid-negative Patienten mit Covid-ähnlichen Symptomen als Kontrollgruppe, von denen 6,004 geimpft wurden und 931 Covid sich erholten. Mit diesen Zahlen können wir ein unbereinigtes Quotenverhältnis von 1.77 berechnen (nicht in der Zeitung angegeben). Nach Kovariatenanpassungen beträgt das Odds Ratio 5.49 (95 % KI: 2.75–10.99). 

Wir ignorieren die Kovariaten für den Moment und betrachten die unbereinigten Zahlen zur Veranschaulichung genauer. Das Papier berichtet nicht, wie viele geimpfte und von Covid genesene Personen in der Bevölkerung sind, bei denen das Risiko einer Krankenhauseinweisung mit Covid-ähnlichen Symptomen besteht. Wenn es 931,000 Covid-Genesene und 6,004,000 Geimpfte (87%) gab, dann sind die Anteile die gleichen wie bei den Kontrollen, und die Ergebnisse sind gültig. Wenn es stattdessen (sagen wir) 931,000 von Covid genesene und 3,003,000 geimpfte (76%) gäbe, dann wäre das Quotenverhältnis 0.89 statt 1.77. Ohne diese Basisbevölkerungszahlen gibt es keine Möglichkeit, die Wahrheit zu erfahren, es sei denn, man ist bereit anzunehmen, dass diejenigen, die wegen Covid-ähnlicher Symptome ins Krankenhaus eingeliefert wurden, ohne Covid zu haben, repräsentativ für die Hintergrundbevölkerung sind, was sie wahrscheinlich nicht sind. 

Bei einer Hintergrundbevölkerung zur Definition einer Kohorte muss man immer noch das Alter und andere Kovariaten wie in der israelischen Studie anpassen. Einige mögen argumentieren, dass die Covid-negativen Krankenhauspatienten mit Covid-ähnlichen Symptomen eine geeignete Kontrollgruppe sind, da sie eine repräsentativere Stichprobe der Bevölkerung darstellen, bei der das Risiko einer Covid-Krankenhauseinweisung besteht. Dies mag im Vergleich zu einer unbereinigten Analyse teilweise richtig sein, aber das Argument ist falsch, da es nicht den Kernpunkt der relevanten medizinischen Fragestellung anspricht. Es besteht sowohl eine Beziehung zwischen Impfung/Genesung und Covid-Krankenhausaufenthalt als auch eine Beziehung zwischen Impfung/Genesung und Nicht-Covid-Krankenhausaufenthalt. Anstatt den ersten, der für die Gesundheitspolitik von großem Interesse ist, zu bewerten, bewertet die CDC-Studie den Kontrast zwischen den beiden, der nicht besonders interessant ist. 

Die CDC-Studie passt Kovariaten wie Alter an, aber das Verfahren löst dieses grundlegende statistische Problem nicht und kann es sogar verschärfen. Gebrechliche Menschen werden mit größerer Wahrscheinlichkeit geimpft, während aktive Menschen mit größerer Wahrscheinlichkeit von Covid genesen sind, und keine von beiden ist richtig eingestellt. Bei der Kontrastanalyse gibt es auch mehr Confounding, das angepasst werden muss: sowohl das Confounding im Zusammenhang mit den Expositionen und Covid-Krankenhausaufenthalten als auch das Confounding im Zusammenhang mit den Expositionen und Nicht-Covid-Krankenhausaufenthalten. Dies erhöht das Potenzial für verzerrte Ergebnisse. 

Obwohl dies nicht das Hauptproblem ist, gibt es eine weitere merkwürdige Tatsache über das Papier. Kovariatenanpassungen ändern die Punktschätzungen normalerweise etwas, aber es ist ungewöhnlich, eine so große Änderung wie die in der CDC-Studie beobachtete von 1.77 auf 5.49 zu sehen. Wie lässt sich das erklären? Dies muss daran liegen, dass einige Kovariaten zwischen den Fällen und Kontrollen sehr unterschiedlich sind. Es gibt mindestens zwei davon. Während 78 % der Geimpften älter als 65 Jahre sind, sind 55 % der Covid-Genesenen jünger als 65 Jahre. Noch besorgniserregender ist die Tatsache, dass 96 % der Geimpften in den Sommermonaten Juni bis August ins Krankenhaus eingeliefert wurden, während 69 % der Covid erholte sich in den Winter- und Frühlingsmonaten von Januar bis Mai ins Krankenhaus. Solche unausgeglichenen Kovariaten werden normalerweise am besten angepasst, um Matching wie in der israelischen Studie zu verwenden.

Epidemiologen verlassen sich in der Regel auf Fall-Kontroll-Studien, wenn keine Daten für eine ganze Kohorte verfügbar sind. Beispielsweise vergleichen Forscher in der Ernährungsepidemiologie häufig die Essgewohnheiten von Patienten mit einer interessierenden Krankheit mit einer Stichprobe repräsentativer gesunder Kontrollpersonen. Die Essgewohnheiten einer Kohorte über lange Zeiträume zu verfolgen ist zu umständlich und kostspielig, daher ist eine fragebogenbasierte Fall-Kontroll-Studie effizienter. Für diese Immunitätsstudie gibt es keinen Grund für eine Fall-Kontroll-Studie, da Kohortendaten von mehreren CDC-Datenpartnern verfügbar sind. Es ist überraschend, dass CDC dieses Fall-Kontroll-Design gewählt hat und nicht das weniger voreingenommene Kohortendesign, das von den israelischen Autoren ausgewählt wurde. Eine solche Analyse würde die interessierende Frage beantworten und hätte möglicherweise zu einem anderen Ergebnis geführt, das eher der israelischen Studie entspricht. 

Sollte der Covid Genesene geimpft werden?

Die israelische Studie verglich auch Covid genesen mit und ohne Impfstoff. Beide Gruppen hatten ein sehr niedriges Covid-Risiko, aber die Geimpften hatten ein um 35 % geringeres Risiko für eine symptomatische Erkrankung (95 %-KI: 65 % niedriger bis 25 % höher), was darauf hindeuten könnte, dass auch ein geringeres Risiko für Krankenhausaufenthalte besteht. Obwohl statistisch nicht signifikant, können Impfstoffe einen zusätzlichen Schutz über den bereits starken Schutz vor natürlicher Immunität hinaus bieten. Sofern durch andere Studien bestätigt, ist es dann eine Frage von Nutzen und Risiken, auch unter Berücksichtigung von Impfnebenwirkungen. Für eine Person mit hohem Risiko ist eine Reduzierung um 35 % ein erheblicher Vorteil, wenn auch viel geringer als die Wirksamkeit des Impfstoffs für diejenigen, die Covid nicht hatten. Für eine Person mit geringem Risiko, zu der die meisten Menschen mit natürlicher Immunität gehören, ist eine Risikominderung von 35 % im Hinblick auf das absolute Risiko marginaler. 

Zur Veranschaulichung dieses Konzepts wäre eine tägliche Zubereitung, die das Krebsrisiko um 35 % senkt, ein Wundermittel von enormer Bedeutung, das jeder einnehmen sollte, selbst wenn es schrecklich schmeckt. Andererseits wäre eine umständliche Gehhilfe, die das Risiko, vom Blitz getroffen zu werden, um 35 % reduziert, nicht attraktiv. Das Risiko ist bereits ohne das Gerät winzig. Dieses Beispiel verdeutlicht, wie wichtig es ist, nicht nur relative Risiken, sondern auch absolute und zurechenbare Risiken zu betrachten. 

Schlussfolgerungen

In Bezug auf die Genesung von Covid gibt es zwei wichtige Probleme der öffentlichen Gesundheit. 1. Würde der von Covid genesene Patient davon profitieren, auch geimpft zu werden? 2. Sollte es Impfpässe und Mandate geben, die eine Impfung zur Erwerbstätigkeit und Teilhabe an der Gesellschaft vorschreiben? 

Die CDC-Studie ging nicht auf die erste Frage ein, während die israelische Studie einen kleinen, aber statistisch nicht signifikanten Nutzen bei der Reduzierung der symptomatischen Covid-Erkrankung zeigte. Zukünftige Studien werden hoffentlich mehr Licht in diese Frage bringen. 

Basierend auf den soliden Beweisen aus der israelischen Studie haben die von Covid Genesenen eine stärkere und länger anhaltende Immunität gegen die Covid-Erkrankung als die Geimpften. Daher gibt es keinen Grund, sie an Aktivitäten zu hindern, die den Geimpften erlaubt sind. Tatsächlich ist es diskriminierend. 

Viele der genesenen Covid-Erkrankten waren dem Virus als wichtige Arbeiter während des Höhepunkts der Pandemie ausgesetzt, bevor Impfstoffe verfügbar waren. Sie hielten den Rest der Gesellschaft über Wasser, verarbeiteten Lebensmittel, lieferten Waren aus, entluden Schiffe, sammelten Müll ein, überwachten die Straßen, unterhielten das Stromnetz, löschten Feuer und kümmerten sich um Alte und Kranke, um nur einige zu nennen. 

Sie werden jetzt entlassen und ausgeschlossen, obwohl sie eine stärkere Immunität haben als die geimpften Heimarbeiter, die sie entlassen.