Epidemiologische Inkompetenz der CDC zur Impfstoffwirksamkeit

Während der Covid-19-Pandemie haben die wissenschaftlichen Mitarbeiter des CDC regelmäßig die Daten ihrer verfügbaren Studien genutzt, um die Wirksamkeit aktueller oder aktueller Versionen von Covid-19-Impfstoffen abzuschätzen und das Risiko eines positiven Tests auf Covid-19 zu verringern. Während die Tatsache, dass ein „positiver Test“ vorliegt, wegen der geheimen PCR-Ct-Schwellenwerte, die es in der Vergangenheit ermöglicht haben, nicht infektiöse Menschen mit unerkanntem Covid-19 weiterhin testpositiv zu halten, etwas umstritten ist, möchte ich hier dies veranschaulichen Die problematischen epidemiologischen Methoden der CDC, die die von ihnen gemeldeten Impfstoffwirksamkeitsprozentsätze erheblich erhöht haben.

Kontrollierte epidemiologische Studien lassen sich in drei und nur drei grundlegende Studiendesigns einteilen. Entweder wird eine Gesamtstichprobe von Probanden befragt, und jeder Proband wird sowohl hinsichtlich seines Fallstatus als auch seines vorherigen Expositionsstatus bewertet – es handelt sich hierbei um eine Querschnittsstudie –, oder es wird eine Stichprobe exponierter Personen und eine Stichprobe nicht exponierter Personen verfolgt, um zu sehen, wer zu einem wird Fall und wer eine Kontrolle – eine Kohortenstudie – oder eine Stichprobe von Fällen und eine Stichprobe von Kontrollen erhalten und jeder Proband auf seinen früheren Expositionsstatus hin untersucht wird – dies ist eine Fall-Kontroll-Studie. Wenn eine Kohortenstudie die Randomisierung der Probanden in exponierte und nicht exponierte Personen beinhaltet, handelt es sich um eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), das Studiendesign ist jedoch immer noch kohortenorientiert.

In einer Querschnittsstudie und einer Kohortenstudie wurde die Risiko Die Wahrscheinlichkeit, dass das gewünschte Ergebnis erzielt wird (d. h., ein Fallsubjekt zu sein, hier positiv getestet zu werden), kann für die exponierten Personen geschätzt werden, indem die Anzahl der Fälle unter den exponierten Personen durch die Gesamtzahl der exponierten Personen dividiert wird. Ähnliches gilt für das Unbelichtete. Interessant ist der Vergleich dieser beiden Risiken, das relative Risiko (RR), das Risiko im Exponierten dividiert durch das Risiko im Unexponierten. Der RR schätzt, um wie viel größer das Risiko bei exponierten Personen im Vergleich zu nicht exponierten Personen ist. Für einen Impfstoff oder eine andere Exposition, die das Risiko senkt, liegt das RR unter 1.0.

Querschnitts- und Kohortenstudien ermöglichen aufgrund ihres Stichprobendesigns die Schätzung des RR aus ihren Daten. Fall-Kontroll-Studien ermöglichen jedoch keine Abschätzung der Ergebnisrisiken, da sich eine Änderung der relativen Anzahl der untersuchten Fälle gegenüber den Kontrollen auf die Risikoschätzungen auswirkt. Stattdessen ermöglichen Fall-Kontroll-Studien die Abschätzung der Odds des Ergebnisses, nicht des Risikos. Beispielsweise liegt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Ereignis eintritt, bei 2:1. Dieser Wert wird durch das Stichprobendesign nicht beeinflusst. In Fall-Kontroll-Studien wird die relative Wahrscheinlichkeit (oder Odds Ratio, OR) des Ergebnisses geschätzt, indem die Wahrscheinlichkeit des Ergebnisses unter den exponierten Personen geteilt durch die Wahrscheinlichkeit der nicht exponierten Personen geteilt wird.

Für einen Impfstoff wird seine Wirksamkeit auf 1.0 – RR geschätzt. Wann nähert sich der OR bei Fall-Kontroll-Studiendaten, die nur OR und nicht RR schätzen, dem RR genau genug an, um in diese Formel eingesetzt zu werden? Diese Frage hat eine detaillierte epidemiologische Vorgeschichte, die über den aktuellen Rahmen hinausgeht, aber im einfachsten Sinne nähert sich der OR dem RR an, wenn in der Bevölkerung im Vergleich zu Kontrollen selten Fälle auftreten.

Nun zum CDC und seinen systematischen epidemiologischen Fehlern. In einer aktuellen Analyse Link-Gelles und Kollegen befragte im Zeitraum vom 9,222. September 19 bis zum 19. Januar 21 insgesamt 2023 berechtigte Personen mit ähnlichen Symptomen wie Covid-14, die einen Covid-2024-Test in den Apotheken von CVS und Walgreen Co. anstrebten. Sie beurteilten den vorherigen Impfstatus jeder Person sowie deren Positivität des Testergebnisses. Per Definition handelt es sich hierbei um eine Querschnittsstudie, da einzelne Fallzahlen und Kontrollen bzw. individuelle Zahlen exponierter (geimpfter) und nicht exponierter (ungeimpfter) Personen nicht beprobt wurden. Es wurde nur die Gesamtzahl der Probanden befragt.

Allerdings schätzten die Forscher anhand dieser Daten den OR und nicht den RR mithilfe einer statistischen Analysemethode namens „Logistische Regression“, die es ermöglicht, den OR an verschiedene mögliche Störfaktoren anzupassen. Es ist nichts Falsches daran, in jedem Studiendesign die logistische Regression zu verwenden und geschätzte ORs zu erhalten; Das Problem besteht darin, in der Impfstoffwirksamkeitsformel 1.0 – RR den OR-Wert anstelle des RR zu verwenden. Da es sich bei der Studie um eine Querschnittsstudie handelte, hätten die Forscher anhand ihrer Stichprobenzahlen das relative Fallaufkommen in der Bevölkerung untersuchen können, schienen dies jedoch nicht zu tun. Tatsächlich umfassten die Fälle 3,295 der insgesamt 9,222 untersuchten Fälle, also 36 %, was bei weitem nicht klein genug ist, um den OR als Ersatz für den RR zu verwenden. Dies gilt sowohl für die exponierten (25 %) als auch für die unbelichteten (37 %).

Dennoch ist es möglich, eine ungefähre Vorstellung davon zu bekommen, wie sehr sich diese schlechte Annahme auf die von den Autoren behauptete Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs von 54 % ausgewirkt hat. Die in der folgenden Tabelle aufgeführten relevanten Probandenzahlen sind in den Tabellen 1 und 3 des Link-Gelles-Artikels aufgeführt. Die RR-Berechnung aus diesen Rohdaten ist einfach. Das Risiko bei den Geimpften beträgt 281/1,125 = 25 %; bei den Ungeimpften sind es 3,014/8,097 = 37 %. Das RR ist das Verhältnis dieser beiden, 25 %/37 % = 0.67, daher würde die Impfstoffwirksamkeit basierend auf diesen Rohdaten 1.0 – 0.67 = 0.33 oder 33 % betragen.

In ähnlicher Weise kann der OR aus diesen Rohdaten auf 0.56 geschätzt werden, was bei Verwendung in der Impfstoffwirksamkeitsformel eine Wirksamkeit von 44 % ergeben würde, deutlich anders als die 33 % Wirksamkeit, die anhand der RR korrekt geschätzt wurde.

Link-Gelles et al. verwendeten den angepassten OR = 0.46, wie er aus ihrer logistischen Regressionsanalyse erhalten wurde. Dies unterscheidet sich vom unbereinigten OR = 0.56 um den Faktor 0.46/0.56 = 0.82. Wir können diesen Anpassungsfaktor, 0.82, verwenden, um ungefähr zu ermitteln, wie hoch der Roh-RR gewesen wäre, wenn er um dieselben Faktoren angepasst worden wäre: 0.67*0.82 = 0.55. Diese Zahlen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt und zeigen, dass die korrekte Wirksamkeit des Impfstoffs etwa 45 % und nicht die behaupteten 54 % beträgt und unter dem nominell gewünschten Wert von 50 % liegt.

Als Epidemiologe ist mir unklar, warum meine Kollegen am CDC fälschlicherweise den OR als Ersatz für den RR verwendet hätten, wenn die erforderliche Annahme für diesen Ersatz nicht erfüllt war und in ihren eigenen Daten leicht überprüfbar war. Sie haben diesen Fehler an anderer Stelle gemacht (Tenforde et al.), wo es auch einen beträchtlichen Unterschied in der Wirksamkeit des Impfstoffs machte, etwa 57 % im Gegensatz zu den behaupteten 82 %. Vielleicht dachten die Autoren, dass die einzige verfügbare Methode zur Anpassung an mehrere Störvariablen die logistische Regression sei, die das OR verwendet, aber die Regression des relativen Risikos zur Anpassung des RR ist seit langem in verschiedenen kommerziellen statistischen Analysepaketen verfügbar und lässt sich leicht implementieren (wacholder).

Es erscheint mir überraschend, dass anscheinend keiner der mehr als 60 Autoren zwischen den Link-Gelles- und Tenforde-Artikeln erkannte, dass das Stichprobendesign ihrer Studien querschnittlich und nicht fallkontrollorientiert war und dass es sich daher um den richtigen Parameter für die Schätzung handelte Die Wirksamkeit des Impfstoffs bezog sich auf die RR und nicht auf die OR und dass die Annahme einer seltenen Krankheit, dass die OR durch die RR ersetzt werden sollte, in ihren Daten nicht erfüllt war. Diese Studien überschätzten daher in ihren Ergebnissen die tatsächliche Wirksamkeit des Impfstoffs erheblich. Dabei handelt es sich nicht um ein rein akademisches Problem, denn aus falschen Ergebnissen wie diesen können Entscheidungen der CDC zur öffentlichen Gesundheitspolitik abgeleitet werden.