Im Juni 2025 hielt das Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) seine erstes Treffen unter der neuen Führung von Gesundheitsminister Robert F. Kennedy, Jr. Die öffentliche Erwartung war klar: dass dieses neu ernannte Komitee die Genauigkeit, Unabhängigkeit und kritische Prüfung von Beweisen wiederherstellen würde, bevor es den routinemäßigen Einsatz neuer pharmazeutischer Produkte empfiehlt.
Einer der wichtigsten Tagesordnungspunkte war die Empfehlung für Mercks neuen monoklonalen RSV-Antikörper Clesrovimab für den Routineeinsatz bei gesunden Neugeborenen. Obwohl als neues Produkt vermarktet, ist es in Struktur und Funktion nahezu identisch mit Nirsevimab von Sanofi-AstraZeneca. genehmigt .
Das Komitee stimmte schließlich mit 5 zu 2 Stimmen für die Empfehlung. Diese Abstimmung folgte einer CDC presentation, die die Sicherheitsdaten als beruhigend darstellte, was die meisten Mitglieder zu dem Schluss kommen ließ, dass keine weiteren Sicherheitsbedenken bestehen.
Doch war diese Beruhigung gerechtfertigt? Und worauf genau basierte sie?
Das Anfallssignal und seine Darstellung
Während der Sitzung im Juni 2025 wurde den ACIP-Mitgliedern ein Sicherheitskonzept gezeigt Schlitten aus dem Vaccine Safety Datalink (VSD) der CDC, mit Schwerpunkt auf Krampfanfällen nach der Verabreichung von Nirsevimab. Die Daten wurden in zwei Altersgruppen unterteilt: Säuglinge im Alter von 0 bis 37 Tagen und Säuglinge im Alter von 38 Tagen bis unter 8 Monaten. Jede Gruppe zeigte erhöhte Risikoquoten für Krampfanfälle (3.50 bzw. 4.38), die jedoch beide als „nicht signifikant“ eingestuft wurden. Es wurde keine gepoolte Analyse angezeigt.
Doch wie Dr. Maryanne Demasi später berichtetDie Zusammenfassung der beiden Gruppen zu einer einzigen Kohorte ergibt ein ganz anderes Bild: ein fast vierfach erhöhtes Anfallsrisiko (RR 3.93, 95% KI 1.21–12.79, p=0.02), ein statistisch signifikantes Ergebnis. Dieses zusammengefasste Signal wurde dem Ausschuss nie vorgelegt.
Für die Entscheidung, die Schichtung nach 38 Tagen vorzunehmen – also genau zu dem Zeitpunkt, an dem in den USA mit den routinemäßigen Impfungen für Säuglinge begonnen wird – gab es keine klare biologische Begründung. Durch die Verteilung des Signals auf zwei kleinere Gruppen wurde die statistische Signifikanz praktisch aufgehoben.
Eine zweite Designentscheidung verschärfte das Problem. Die CDC-Analyse verwendete ein selbstkontrolliertes Risikointervall, wobei nur die ersten sieben Tage als „Risiko“-Zeitraum und die Tage 7 bis 8 als „Kontrollzeitraum“ galten. Jeder Anfall, der am achten Tag oder später auftrat, wurde somit zur Hintergrundrate gezählt, obwohl ein solcher Zeitpunkt durchaus einen produktbedingten Effekt widerspiegeln könnte. Die gängige Pharmakovigilanzpraxis sieht die Prüfung mehrerer Zeitfenster vor, nicht eines einzigen engen Grenzwerts.
Diese analytischen Entscheidungen waren von Bedeutung. Die Empfehlung von Clesrovimab wurde mit 5 zu 2 Stimmen angenommen. Hätte man den Mitgliedern das gepoolte Anfallsrisiko zusammen mit den konsistenten Ungleichgewichten bei den Ereignissen im Nervensystem auf Studienebene gezeigt, hätte eine Änderung von nur zwei Stimmen das Ergebnis verändert.
Schließlich, wie Demasi betonte, beschränkt sich die Sorge nicht auf eine Marke. Angesichts der strukturellen Ähnlichkeit zwischen Nirsevimab und Clesrovimab ist das Anfallsrisiko wahrscheinlich ein Klasseneffekt. Das bedeutet, dass durch das Weglassen der gepoolten Analyse nicht nur ein statistisches Detail verschleiert wurde. Es wurden Informationen mit direkten Auswirkungen auf alle derzeit verwendeten RSV-monoklonalen Antikörper zurückgehalten.
Diese Erkenntnisse kamen erst durch eine unabhängige Neuanalyse zustande. Ohne die Arbeit von Dr. Demasi wären sie möglicherweise nicht nur der Öffentlichkeit, sondern sogar den ACIP-Mitgliedern, die ihre Stimme abgaben, unbekannt geblieben.
Das Sterblichkeitsbild ACIP hat nicht gewogen
Die Präsentation der CDC vor dem ACIP enthielt keine integrierte Überprüfung der Mortalitätsdaten aus den klinischen Studien der beiden RSV-Monoklonale – weder für Clesrovimab von Merck noch für Nirsevimab von Sanofi-AstraZeneca. Dieses Versäumnis ist bemerkenswert, da die Studienergebnisse beider Produktlinien ein durchgängiges und bemerkenswertes Ungleichgewicht der Todesfälle zwischen den Behandlungs- und Kontrollgruppen zeigen.
Nirsevimab: Todesfälle durch Arm
FDA's Integrierte Überprüfung für Nirsevimab wurde ausdrücklich auf ein „unerwartetes Ungleichgewicht“ bei den Todesfällen hingewiesen, die in pädiatrischen Studien beobachtet wurden. Die Daten lauten wie folgt (Tabelle 49, S. 117):
- Testversion 03: 2 Todesfälle unter 968 Nirsevimab-Empfängern; 3 unter 479 Kontrollpersonen.
- Versuch 04 (MELODIE): 4 Todesfälle unter 1,998 Nirsevimab-Empfängern; 0 unter 996 Placebo-Empfängern.
- Versuch 05 (MEDLEY): 5 Todesfälle unter 613 Nirsevimab-Empfängern; 1 unter 304, denen Palivizumab verabreicht wurde.
- Testversion 08: 1 Todesfall unter 60 Nirsevimab-Empfängern; kein gleichzeitiger Kontrollarm.
Insgesamt: 12 Todesfälle unter 3,710 Nirsevimab-Empfängern gegenüber 4 Todesfällen unter 1,797 Kontrollpersonen – eine Sterblichkeitsrate von 0.32 % in den Behandlungsgruppen im Vergleich zu 0.22 % in den Kontrollgruppen. Das Ungleichgewicht mag absolut gesehen gering erscheinen, war jedoch unerwartet und verläuft konstant in eine Richtung.
Clesrovimab: Todesfälle durch Arm
Die FDA 2025 Risikoüberprüfung für Clesrovimab – das Produkt, das vom ACIP geprüft wird – zeigt sich in den beiden Hauptstudien ein ähnlicher Trend:
- CLEVER (MK-1654-004): 7 Todesfälle unter 2,409 Clesrovimab-Empfängern; 3 unter 1,202 Placebo-Empfängern.
- SMART (MK-1654-007): 8 Todesfälle unter etwa 500 Clesrovimab-Empfängern; 4 unter etwa 500, die Palivizumab erhielten.
In beiden Studien: 15 Todesfälle in den Behandlungsarmen versus 7 in Kontrollen.
Obwohl die Gutachter der FDA nach der Fallprüfung die Todesfälle nicht auf Clesrovimab zurückführten, räumten sie das zahlenmäßige Ungleichgewicht ausdrücklich ein.
Im 2023 Aktualisierung zur MELODY-Studie, das veröffentlichte Manuskript in der New England Journal of Medicine berichteten über vier Todesfälle im Nirsevimab-Arm und Null im Placeboarm und kamen zu dem Schluss, dass das Produkt weiterhin sicher sei, da diese Todesfälle als nicht behandlungsbedingt eingestuft wurden.
Doch ein genauerer Blick auf den Prozess Ergänzender Anhang erzählt eine andere Geschichte. Unter dem CONSORT-Flussdiagramm verzeichnet eine Fußnote einen fünften Todesfall im Nirsevimab-Arm. Die Anmerkung erklärt, dass vier Todesfälle bis Tag 361 in die Sicherheitsanalyse einbezogen wurden, während ein zusätzlicher Todesfall am Tag 440 nicht berücksichtigt wurde.
Dieser Ausschluss steht nicht im Einklang mit der eigenen Protokoll, die eine Sicherheitsnachbeobachtung von etwa 510 Tagen vorsahs nach der Verabreichung. Nach dieser Definition fällt ein Tod am Tag 440 innerhalb das vorgesehene Sicherheitsfenster.
Eine ähnliche Mehrdeutigkeit zeigt sich bei Merck CLEVER-Testversion. Innerhalb des 365-tägigen Beobachtungszeitraums wurden sieben Todesfälle im Clesrovimab-Arm und drei im Placebo-Arm gemeldet, die alle als „nicht zusammenhängend“ abgetan wurden.
noch die CDC-Präsentation Die Studie enthielt außerdem eine Fußnote über einen weiteren Todesfall am 487. Tag, nachdem das Kind auf Anweisung des Arztes die Teilnahme am Unterricht abgebrochen hatte. Es bleibt unklar, ob dieser Fall zu den sieben Fällen gezählt oder separat behandelt wurde.
Die Tatsache, dass dieser Fall außerhalb des Fensters detailliert dargestellt wurde, während die sieben Todesfälle innerhalb des Fensters nur als Gesamtzahlen ohne Aufschlüsselung von Ursachen oder Zeitpunkten präsentiert wurden, deutet auf eine selektive Herangehensweise an Transparenz hin. Solche Berichterstattungspraktiken hindern unabhängige Gutachter daran zu beurteilen, ob die Sterblichkeitsmuster plausibel zufällig waren oder eine genauere Untersuchung rechtfertigten.
Dasselbe Muster zeigt sich auch in der SMART-Studie von Merck. Dort traten acht Todesfälle unter Clesrovimab-Empfängern auf, gegenüber vier unter Palivizumab-behandelten Säuglingen. Auch hier kamen die Forscher zu dem Schluss, dass keiner der Todesfälle „zusammenhängt“, und es wurde keine detaillierte Aufschlüsselung nach Zeitpunkt oder Ursache vorgelegt.
Das entscheidende Problem ist hier nicht die Kausalität, sondern die Transparenz. Leser und Berater sollten jeden Todesfall im Hauptdatensatz sehen können, wenn die Gesamtzahl so gering ist. Stattdessen wird im veröffentlichten Artikel eine Zahl angegeben, während die ergänzenden Materialien eine andere Zahl offenbaren.
Diese selektive Berichterstattung verhindert, dass Berater die Sterblichkeitsrisiken umfassend einschätzen können. Betrachtet man alle Studien zusammen, zeigt sich eine beunruhigende Übereinstimmung. Keine der einzelnen Studien war darauf ausgelegt, Unterschiede in der Sterblichkeit festzustellen, und die Gesamtzahl der Studienteilnehmer ist gering. Dennoch lässt sich diese Übereinstimmung kaum ignorieren, wenn vier unabhängige randomisierte Vergleiche – über zwei Produkte und mehrere Regionen hinweg – allesamt mehr Todesfälle in den Behandlungsgruppen als in den Kontrollgruppen zeigen.
Wie Prof. Retsef Levi, einer von nur zwei ACIP-Mitgliedern, die gegen die Genehmigung stimmten, wies darauf hin,: „Vier verschiedene Studien zeigen, dass die Todesfälle alle in die gleiche Richtung gehen.“
Bei einem Produkt, das zur routinemäßigen Verabreichung an gesunde, voll ausgetragene Neugeborene vorgesehen ist, sollten selbst geringfügige Sicherheitssignale eine genaue Prüfung nach sich ziehen. Dies geschah in diesem Fall jedoch nicht, und das vollständige Bild der Sterblichkeit wurde nie auf den Tisch gelegt.
Fehlende Transparenz bei Todesursachen
Eine vollständige und transparente Unterrichtung des ACIP hätte nicht nur die Rohdaten der Todesfälle nach Studienzweigen enthalten müssen, sondern auch eine strukturierte Tabelle mit Todesursache, Zeitpunkt und Studienzweigzuordnung für jeden Fall. Dieser Detaillierungsgrad ist nach den aktuellen methodischen und regulatorischen Standards unerlässlich. Die CONSORT Harms 2022 Verlängerung (die in die CONSORT-Checkliste integriert ist) betont die Notwendigkeit einer vollständigen, vorab festgelegten Berichterstattung über Schäden in randomisierten klinischen Studien. Ebenso die ICH E9(R1)-Leitlinie unterstreicht die Bedeutung der Definition Schätzungen (im Klartext: das genaue Ergebnis, das der Prozess angeblich messen will) und die Durchführung transparenter Analysen, die eine unabhängige Prüfung ermöglichen, anstatt sich nur auf narrative Urteile zu verlassen.
Dennoch stützen sich die öffentlichen Zusammenfassungen der FDA weitgehend auf Aussagen, wonach die Todesfälle „nicht miteinander in Zusammenhang“ stünden. Sie enthalten jedoch keine Aufschlüsselung nach Behandlungsgruppen, die es unabhängigen Gutachtern ermöglicht hätte, eine Häufung nach Zeit, Syndrom oder Komorbidität zu überprüfen. Weder die CDC noch die Produktsponsoren haben dem ACIP eine solche Gegenüberstellung vorgelegt.
Diese Lücke ist nicht theoretisch. In der Phase-2b-Studie mit Nirsevimab beispielsweise wurden zwei Todesfälle im Behandlungsarm auf Gastroenteritis bei ansonsten gesunden Säuglingen zurückgeführt – einer an Tag 143 und ein weiterer an Tag 338. Solche Ergebnisse sind selten. Ohne eine transparente Tabelle mit Ursachen und Zeitpunkten auf Armebene und ohne auch nur eine grundlegende statistische Überprüfung des Gesamtungleichgewichts können Berater nicht beurteilen, ob diese Todesfälle zufällige Schwankungen widerspiegeln oder ein aussagekräftiges Sicherheitssignal darstellen, das weitere Untersuchungen rechtfertigt.
Eine Überwachungsquelle, keine Triangulation
Bei der Sitzung der CDC im Juni 2025 stützte sich die Sicherheitsbesprechung des ACIP ausschließlich auf den Vaccine Safety Datalink (VSD), ein aktives Überwachungssystem, das elektronische Gesundheitsakten von 13 US-Gesundheitssystemen miteinander verbindet. Es wurde keine parallele Analyse gezeigt von VAERS-Erweiterung oder FDA MedWatch, obwohl föderale Anleitung Die Berichterstattung für RSV-Monoklonale wird explizit aufgeteilt: Wenn der Antikörper verabreicht wird allein, unerwünschte Ereignisse sind zu melden an MedWatch; wenn gegeben zusammen mit Impfstoffen, Berichte gehen an VAERS-Erweiterung.
Durch die Beschränkung der Analyse auf eine einzige Quelle präsentierte das CDC dem ACIP eine einsystemige Sicht auf die Sicherheit. Diese enge Sichtweise birgt die Gefahr, Signale zu übersehen, die möglicherweise zuerst in einem anderen Überwachungsstrom auftreten. Genau aus diesem Grund gilt die systemübergreifende Triangulation als Grundvoraussetzung in der Pharmakovigilanz.
Diese Selektivität erstreckte sich über die Grenzen der USA hinaus. Unabhängig reale Daten aus Frankreich, vorgestellt von der Forscherin Hélène Banoun, unterstreicht die Bedeutung einer umfassenden Betrachtungsweise. Während der ersten landesweiten Einführung von Nirsevimab im Herbst 2023 zeigten die Todesfälle bei Säuglingen im Alter von 2-6 Tagen ein auffälliges zeitliches Muster:
- September 2023: 55 Todesfälle (statistisch signifikanter Anstieg)
- Oktober 2023: 62 Todesfälle (statistisch signifikanter Anstieg)
Als im November 2023 die Verteilung eingeschränkt und die Vorräte rationiert wurden, sank die Zahl der Todesfälle drastisch auf 26. Später, als die Verteilung wieder aufgenommen wurde, stieg die Sterblichkeitsrate wieder auf 50 im Dezember und 52 im Januar 2024, was jeweils statistisch signifikante Spitzenwerte darstellt.
Diese Verschiebungen korrespondierten eng mit dem Muster der Markteinführung und den Lieferengpässen – was auf eine zeitliche Häufung schließen lässt, die zwar keinen Kausalzusammenhang beweist, aber ein aussagekräftiges Signal darstellt. Solche realen Muster – mit den dazugehörigen methodischen Vorbehalten – hätten zusammen mit den US-VSD-Daten präsentiert werden sollen, wurden jedoch im ACIP-Briefing weggelassen.
Insgesamt bedeutete das Weglassen sowohl nationaler als auch internationaler Signale, dass den ACIP-Mitgliedern nur ein beruhigender Ausschnitt der verfügbaren Beweise gezeigt wurde, nicht das Gesamtbild.
Ein eingebauter blinder Fleck in der Berichterstattung
Die Probleme beschränken sich nicht auf das, was ACIP im Juni gezeigt hat. Schon die Klassifizierung der RSV-Monoklonalen schafft einen eingebauten blinden Fleck in der US-Sicherheitsberichterstattung. Es handelt sich zwar um biologische Arzneimittel, doch aus Haftungsgründen wurden sie in den Impfplan für Kinder aufgenommen, was den Herstellern Immunität im Rahmen des National Vaccine Injury Compensation Program (NIIP) gewährt. Für die Abrechnung werden sie als Arzneimittel behandelt. Für die Sicherheitsberichterstattung werden sie getrennt: Allein verabreicht, werden sie an MedWatch weitergeleitet; zusammen mit Impfstoffen verabreicht, werden sie an VAERS weitergeleitet.
Diese doppelte Identität führt zu dem, was Experten als „blinden Fleck“ in der Berichterstattung bezeichnen. Anbieter greifen bei der Behandlung von Säuglingen oft auf VAERS zurück, obwohl VAERS kein eigenes Feld für Nirsevimab oder Clesrovimab hat. Meldungen können fälschlicherweise unter „unbekannter Impfstofftyp“ abgelegt oder in der Arzneimitteldatenbank der FDA gespeichert werden, wo sie für die Impfstoffsicherheitsanalysten der CDC unsichtbar sind. Ereignisse können daher völlig übersehen werden und genau das System untergraben, das eigentlich zur Erfassung von Frühwarnungen gedacht ist.
Über die Daten hinaus: Vertrauen in ACIP
Bei den Auslassungen im Juni 2025 handelte es sich nicht um technische Fußnoten, sondern um Entscheidungen, die die Art und Weise prägten, wie Beweise für diejenigen, die mit dem Schutz der öffentlichen Gesundheit beauftragt sind, formuliert wurden. Den ACIP-Mitgliedern wurden Teilanalysen vorgelegt, die Sicherheitsbedenken herunterspielten, während umfassendere und beunruhigendere Muster nicht zur Sprache kamen.
Wenn ein unter dem Versprechen der Unabhängigkeit neu zusammengestellter Beratungsausschuss immer noch von unvollständigen Präsentationen geleitet werden kann, geht das Problem weit über einen einzelnen Antikörper hinaus. Auf dem Spiel steht, ob das ACIP seiner Rolle als wirklich unabhängiger Schiedsrichter über Risiken und Nutzen gerecht werden kann – und ob die Öffentlichkeit darauf vertrauen kann, dass seine jüngsten Mitglieder durch vollständige Transparenz geschützt werden.
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Yaffa Shir-Raz, PhD, ist Risikokommunikationsforscherin und Lehrbeauftragte an der Universität Haifa und der Reichman University. Ihr Forschungsgebiet konzentriert sich auf die Gesundheits- und Risikokommunikation, einschließlich der Kommunikation über neu auftretende Infektionskrankheiten (EID), wie die Ausbrüche von H1N1 und COVID-19. Sie untersucht die Praktiken der pharmazeutischen Industrie und von Gesundheitsbehörden und -organisationen zur Förderung von Gesundheitsproblemen und zur Kennzeichnung medizinischer Behandlungen sowie Zensurpraktiken, die von Unternehmen und Gesundheitsorganisationen eingesetzt werden, um abweichende Stimmen im wissenschaftlichen Diskurs zu unterdrücken. Sie ist außerdem Gesundheitsjournalistin, Herausgeberin des israelischen Real-Time Magazine und Mitglied der PECC-Generalversammlung.
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