Anders als oft angenommen, ist Biostatistik nicht bloß die technische Anwendung statistischer Methoden auf biomedizinische Daten. Sie ist vielmehr der gezielte Einsatz von Statistik unter Berücksichtigung biomedizinischer Vorkenntnisse. Andernfalls könnte man beispielsweise Statistiken demografischer Daten als „Demostatistik“ und Statistiken ökonomischer Daten als „Ökostatistik“ bezeichnen.
In diesem Beitrag verknüpfe ich Hintergrundwissen über den Schutzmechanismus gegen ein respiratorisches Virus mit Schätzungen der Impfstoffwirksamkeit. Ich zeige, wie dieses Wissen (Biologie) widersprüchliche Schätzungen (Statistik) aufdecken kann. Im Epilog schlage ich der FDA ein wissenschaftlich begründetes (und politisch unbedenkliches) Vorgehen vor.
Schutzmechanismen
Der Schutz vor einem Atemwegsvirus kann entweder im Epithel der oberen Atemwege, dem ursprünglichen Infektionsort, oder im Blut erfolgen, wenn die erste Verteidigungslinie versagt hat. Erstere wird als Schleimhautimmunität bezeichnet und tritt in zwei Formen auf: der angeborenen („allgemeinen“) Immunität und der adaptiven Immunität (gegen spezifische Antigene). Letztere beruht hauptsächlich auf neutralisierenden sekretorischen IgA-Antikörpern in der Flüssigkeit, die das Nasenepithel bedeckt. Man kann sich diese Antikörper wie Soldaten an vorderster Front vorstellen.
Liest man Artikel über mRNA-Impfstoffe, stößt man auf widersprüchliche Ansichten zu deren Schutzmechanismus. Einerseits versuchen Autoren, nach intramuskulärer Injektion eine Schleimhautimmunität zu behaupten, was wie eine verzweifelte Suche nach Erklärungen wirkt. Andererseits betonen dieselben Autoren die Notwendigkeit von Schleimhautimpfstoffen (Nasensprays) zur Infektionsprävention. Bieten injizierte mRNA-Impfstoffe also eine Schleimhautimmunität oder nicht?
Vermutlich nicht. Der Zusammenhang zwischen der durch die Impfung ausgelösten systemischen Immunantwort und der Immunreaktion in den Atemwegsepithelzellen ist bestenfalls vage und schwach. Sicher ist, dass dies nicht der primäre Schutzmechanismus gegen Covid-19 (oder Grippe) ist. Behalten Sie diesen Absatz im Hinterkopf, wenn wir spätere Schätzungen der Impfstoffwirksamkeit gegen eine Infektion (Schleimhautimmunität) mit den Symptomen im Falle einer Infektion (systemische Immunität) vergleichen.
Die durch eine frühere Infektion erworbene natürliche Immunität funktioniert anders als Impfungen. Die erste Verteidigungslinie – die Schleimhautimmunität – ist nach einer vorherigen Begegnung mit demselben oder einem ähnlichen Erreger bereit, diesen abzuwehren. Der Schutz vor einer Infektion, und nicht die Linderung von Symptomen im Falle einer Infektion, ist der vorherrschende Mechanismus. Dies erscheint auch aus teleologischer Sicht logisch.
Zwei hilfreiche Gleichungen
Der wichtigste Endpunkt in Studien zur Impfstoffwirksamkeit war häufig die symptomatische Infektion. Abgeschätzt wird jedoch der Effekt auf das Auftreten von Symptomen. - durch Konsolidierung, Infektion (Impfstoff → Infektion → Symptome). Und dieser Effekt, gemessen an einem Risikoverhältnis (RR) kann in zwei Komponenten des Kausalzusammenhangs zerlegt werden: den Effekt auf die Infektion (Schleimhautimmunität) multipliziert mit dem Effekt auf das Auftreten von Symptomen im Falle einer Infektion (systemische Immunität).
In ähnlicher Weise ist der Effekt auf asymptomatisch Eine Infektion lässt sich in zwei Komponenten zerlegen: den Effekt auf die Ansteckung multipliziert mit dem Effekt auf nicht haben Symptome bei Infektion.
In früheren Beiträgen habe ich zwei Gleichungen entwickelt, mit denen sich das Risikoverhältnis für das Auftreten von Symptomen im Falle einer Infektion aus dem Risikoverhältnis (Wahrscheinlichkeit) für einen asymptomatischen Verlauf berechnen lässt. Beide Gleichungen basieren auf dem Anteil der asymptomatischen Infektionen in der Placebogruppe. Diesen Anteil bezeichne ich als „p“ mit einer tiefgestellten 0.
Wenn der Impfstoff die Infektion nicht verhindert, nämlich RR (Infektion)=1, so lässt sich zeigen, dass wir Gleichung 1 erhalten.
Wenn der Impfstoff eine Infektion verhindert, nämlich RR (Infektion) < 1, erhalten wir Gleichung 2. Zusätzlich zu pWir verwenden das Verhältnis RR (asymptomatische Infektion)/RR (symptomatische Infektion), die ich „k“ nenne.
Mithilfe dieser einfachen Gleichungen können wir die Ergebnisse von Impfstoffwirksamkeitsstudien überprüfen, sobald uns Daten über die Wirkung vorliegen. asymptomatisch Infektion. Wir können den Effekt aufschlüsseln. symptomatisch Die Infektion wird in ihre beiden Komponenten – mukosale Immunität und systemische Immunität – unterteilt und die Schätzungen werden mit dem biologischen Hintergrundwissen verglichen.
Eine Studie zur natürlichen Immunität (Covid)
Ich werde zunächst die Ergebnisse einer Studie über die Auswirkungen einer früheren Covid-Infektion untersuchen, nicht die einer Impfung.
Die folgende Tabelle zeigt Daten aus dem/der/den KrepppapierIn diesem Fall ermöglichen die Rohdaten die direkte Berechnung aller relevanten Risikoverhältnisse. Zwei Schlüsselzahlen werden hervorgehoben. Etwa 40 % der Infektionen in der Bevölkerung ohne natürlichen Schutz (ohne vorherige Infektion) verliefen asymptomatisch.
Zersetzung RR (symptomatische Infektion) stellen wir fest, dass die Hauptkomponente der Schutz vor einer Infektion ist (RR=0.18, VE=82%). Der Schutz vor Symptomen im Falle einer Infektion ist nahezu null (RR=0.85, VE=15%).
Die nächste Tabelle zeigt Ergebnisse, die auf Gleichung 2 basieren; sie sind wie erwartet identisch (d. h., sie bestätigen die Gleichung).
Diese Ergebnisse decken sich mit unserem Wissen über die natürliche Immunität gegen respiratorische Viren, bei der es sich größtenteils um Schleimhautimmunität handelt.
Die erste Dosis in der Pfizer-Studie (bis zur zweiten)
Die Daten stammen aus einem früheren Beitrag über die bekannte Pfizer-Studie zum mRNA-Impfstoff gegen Covid-19. Bemerkenswert ist, dass die Häufigkeit asymptomatischer Infektionen in der Placebogruppe 40 % betrug und damit der Häufigkeit in der Bevölkerung ohne natürlichen Schutz (siehe oben) entsprach.
Die erste Zeile zeigt widersprüchliche Ergebnisse. Ausgehend von den bekannten Fakten ist es unwahrscheinlich, dass eine intramuskuläre Injektion eines Covid-mRNA-Impfstoffs ausschließlich durch die Verringerung des Infektionsrisikos (Schleimhautimmunität) wirkt.
Und wir wissen, warum diese Ergebnisse falsch sind. Die Eingangsschätzungen – 0.6 und 0.5 – sind beide falsch.
Die erste Aussage ist falsch, da der Bluttest zum Nachweis von Anti-N-Antikörpern deutlich mehr Infektionen nach der Impfung als nach der Placebo-Gabe nicht erfasst. Die zweite Aussage ist falsch, weil symptomatische Fälle in der Impfgruppe untererfasst werden. Ausführliche Erklärungen sowie die Begründung der Korrekturfaktoren finden Sie in früheren Beiträgen.
Nach der oben beschriebenen Korrektur ergibt sich ein Ergebnis, das mit dem biologischen Hintergrundwissen übereinstimmt: Es besteht kein Schutz vor einer Infektion. Der Effekt auf die Symptome im Falle einer Infektion beträgt 0.66 (VE = 34 %), wobei es sich hierbei um eine Obergrenze handelt, da der Korrekturfaktor (x1.3) konservativ gewählt ist.
Entweder hat die erste Dosis also fast gar nichts bewirkt, oder sie hat auf wundersame Weise eine Wirkung erzielt. Nahezu perfekter Schutz nach 12 Tagen Wie ich bereits gezeigt habe. Welches war es?
Die zweite Dosis in der Pfizer-Studie (bis einen Monat später)
In diesem Zeitraum lag die Häufigkeit asymptomatischer Infektionen in der Placebogruppe bei etwa 50 %. Die geschätzten Risikoverhältnisse (0.5 und 0.08) stammen von Pfizer (Näherung).
Die erste Zeile zeigt erneut widersprüchliche Ergebnisse: eine starke Wirkung gegen Infektionen (Schleimhautimmunität), die in ihrer Größenordnung der Wirkung auf die Symptome im Falle einer Infektion entspricht. Selbst die voreingenommensten Beobachter würden diese Zahlenkombination nicht verteidigen.
Bei Anwendung der gleichen Korrekturfaktoren wie zuvor weichen die Schätzungen zwar voneinander ab, aber wir beobachten weiterhin eine Wirksamkeit von etwa 30 % gegen eine Infektion und 85 % gegen das Auftreten von Symptomen im Falle einer Infektion. (unter Verwendung von p = 0.4, die korrigierten Werte betragen 44 % bzw. 82 %.)
Sollten wir dem Infektionsrisiko nach der zweiten Dosis (0.68) vertrauen, wenn die Schätzung nach der ersten Dosis null war (0.99)? Hat die zweite Dosis eine Schleimhautimmunität ausgelöst, die die erste Dosis gar nicht hervorrufen konnte? So funktioniert Biologie nicht.
Unter der Annahme, dass eine intramuskuläre Injektion keinen Einfluss auf die Infektion hat, ergibt sich eine Wirksamkeit von 25 % (RR=0.75) gegenüber Symptomen bei Infektion (untere Zeile). Die Sensitivitätsanalyse unter dieser Annahme wurde in einem previous post.
Ein Grippeimpfstoff
Jedes Jahr der CDC-Bericht Schätzungen der Wirksamkeit des in der vergangenen Grippesaison verabreichten Grippeimpfstoffs. Diese Schätzungen basieren auf dem Test-Negativ-Design und spiegeln die Wirkung auf symptomatische Infektionen wider. In den meisten Jahren liegt die Wirksamkeit des Impfstoffs unter 50 %, d. h. RR(symptomatische Infektion) > 0.5. Der Effekt auf asymptomatische Grippeinfektionen kann anhand des Test-Negativ-Designs nicht abgeschätzt werden.
Eine kürzlich Krepppapier berichteten über selten verfügbare Daten aus einer Kohortenstudie: die Wirkung der Grippeimpfung in den Jahren 2022–2023 auf symptomatische Infektionen (VE=38%), RR=0.62) und asymptomatische Infektion (VE=13%, RR=0.87). Die Ergebnisse basierten auf Ratenverhältnissen, aber ich gehe davon aus, dass die Risikoverhältnisse (Wahrscheinlichkeitsverhältnisse) ähnlich waren.
Die Autoren berichteten über die Häufigkeit asymptomatischer Infektionen in der gesamten Kohorte (25 %), und uns liegt der Wert nicht vor. pWenn der Impfstoff jedoch Symptome nach einer Infektion verhindert, muss der Anteil asymptomatischer Infektionen bei Ungeimpften geringer sein als in der gesamten Kohorte. Zwei mögliche Werte von p liefern nahezu identische Ergebnisse (Tabelle, oberer Teil).
Wir erhalten widersprüchliche Schätzungen. Eine intramuskuläre Injektion verringerte das Risiko einer symptomatischen Grippe nur dadurch, dass sie das Infektionsrisiko senkte (Schleimhautimmunität). Lehnt man diese unplausible Prämisse ab, war es ein nutzloser Impfstoff (Tabelle, unterer Teil).
Epilog
Es ist an der Zeit, dass die FDA die Zulassung des Covid-Impfstoffs und des Grippeimpfstoffs grundlegend überarbeitet. Es genügt nicht, die Wirksamkeit gegen symptomatische Infektionen durch ein negatives Testergebnis oder steigende Antikörpertiter nachzuweisen. Sie benötigt Schätzungen der Wirksamkeit gegen … asymptomatisch Infektion, um kohärente von inkohärenten Ergebnissen zu unterscheiden. Wie hier gezeigt, waren letztere häufig.
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