Wie eine NEJM-Studie aus dem Jahr 2019 die Welt über Vitamin D in die Irre führte

Im Januar 2019 veröffentlichte das New England Journal of Medicine eine Studie , die umgehend als endgültiges Urteil über Vitamin D gefeiert wurde: Es wirkt nicht. Die als VITAL-Studie bekannte Studie war umfangreich, gut finanziert und wurde von angesehenen Forschern der Harvard University geleitet. Ihr Ergebnis – dass die Einnahme von Vitamin D das Risiko für invasiven Krebs oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Ereignisse nicht senkt – verbreitete sich rasch in den Schlagzeilen, Lehrbüchern und klinischen Leitlinien.

Die VITAL-Studie scheiterte jedoch nicht, weil Vitamin D selbst versagte. Sie scheiterte, weil sie nie darauf ausgelegt war, die richtige Fragestellung zu untersuchen. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen dieses Scheiterns, seine Bedeutung und die notwendigen Verbesserungen, um Prävention in der modernen Medizin ernst zu nehmen.

Der Prozess, der nicht stattfand

Auf den ersten Blick wirkte die VITAL-Studie makellos: Über 25,000 Teilnehmer, randomisiert und placebokontrolliert, testeten täglich 2000 IE Vitamin D3 über einen Median von 5.3 Jahren. Die primären Endpunkte waren das Auftreten von invasivem Krebs jeglicher Art und ein kombinierter Endpunkt aus schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen).

Es gibt jedoch ein grundlegendes Problem: Die meisten Teilnehmer wiesen zu Beginn keinen Vitamin-D-Mangel auf . Nur 12.7 % hatten Werte unter 20 ng/ml, dem Schwellenwert, der im Allgemeinen mit einem erhöhten Risiko einhergeht. Der mittlere Ausgangswert lag bei 30.8 ng/ml – also bereits im oder nahe am optimalen Versorgungsbereich. Es ist vergleichbar mit der Untersuchung, ob Insulin Menschen hilft, die keinen Diabetes haben.

Um die Aussagekraft der Studie weiter zu verringern, durften die Teilnehmer der Placebogruppe eigenständig bis zu 800 IE Vitamin D pro Tag einnehmen. Nach fünf Jahren überschritten mehr als 10 % der Placebogruppe diese Grenze. Die Intervention wurde somit faktisch zu einem Vergleich von hochdosiertem Vitamin D mit mitteldosiertem Vitamin D, nicht zu einem Vergleich mit einer echten Kontrollgruppe.

Hinzu kommt die Entscheidung, breit gefasste, zusammengefasste Endpunkte wie „jeglicher invasiver Krebs“ oder „schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse“ zu verwenden, ohne Rücksicht auf Mechanismen, Latenz oder stadienspezifische Progression, und so wird die Studie zu einem Präzisionsinstrument, das nichts findet.

Das wichtige, eigentliche Signal, das sie verpasst haben.

Ein einziger potenzieller Vorteil zeigte sich bei der Krebssterblichkeit. Obwohl die Inzidenzraten in beiden Gruppen ähnlich waren, wies die Vitamin-D-Gruppe eine niedrigere Krebssterblichkeitsrate auf. Dieser Effekt trat erst nach zwei Jahren Nachbeobachtungszeit auf und wurde statistisch signifikant, nachdem frühe Todesfälle ausgeschlossen wurden. Noch aussagekräftiger war, dass der Nutzen bei Teilnehmern, deren Todesursache anhand von Krankenakten (und nicht nur anhand von Sterbeurkunden) ermittelt werden konnte, deutlicher ausgeprägt war.

Dies deutet auf einen biologisch plausiblen Mechanismus hin: Vitamin D kann zwar die Entstehung von Krebs nicht verhindern, aber sein Fortschreiten verlangsamen oder die Metastasierung reduzieren. Diese Theorie deckt sich mit präklinischen Modellen, die die Rolle von Vitamin D bei der Zelldifferenzierung, der Immunmodulation und der Hemmung der Angiogenese belegen.

Und dennoch wurde dieses wichtige Signal in der VITAL-Studie verschwiegen. Die Studie räumte zwar eine signifikante Verletzung der Proportionalitätsannahme bei der Krebssterblichkeit ein – ein deutliches Warnsignal dafür, dass Zeit-bis-Ereignis-Modelle ungeeignet waren. Anstatt jedoch valide statistische Modelle für nicht-proportionale Risiken anzuwenden, zerlegten die Autoren die Daten nachträglich, um eine bestimmte Geschichte zu konstruieren, und taten das Ergebnis als explorativ ab. Nebenbei erwähnten sie zwar, dass in der Vitamin-D-Gruppe weniger fortgeschrittene oder metastasierte Krebserkrankungen auftraten – lieferten aber keine Daten dazu.

Wie Designentscheidungen das öffentliche Verständnis prägen

Die öffentliche Interpretation von VITAL war simpel und pauschal: Vitamin D hilft nicht. Diese Wahrnehmung hat Politik, Finanzierung und klinische Leitlinien maßgeblich beeinflusst. In Verbindung mit fehlerhaften, auf bekannten Irrtümern beruhenden politischen Entscheidungen ist dies gefährlich und ein Risiko für die öffentliche Gesundheit.

Doch was die Studie tatsächlich untersuchte, war viel enger gefasst: Bietet hochdosiertes Vitamin D einen zusätzlichen Nutzen für eine überwiegend mit ausreichendem Vitamin-D-Spiegel versorgte, gut therapietreue, alternde amerikanische Kohorte, der es bereits erlaubt ist, selbstständig moderate Dosen einzunehmen? Und geschieht dies innerhalb von 5 Jahren?

Unter diesen Umständen war das Ergebnis „null“ vorhersehbar.

Das ist kein Versagen der Wissenschaft. Das ist ein Fehler im Studiendesign.

Was hätte getan werden sollen

Eine rational konzipierte Präventionsstudie würde mit einer Risikopopulation beginnen. Das bedeutet, Teilnehmer mit nachgewiesenem Vitamin-D-Mangel, idealerweise unter 20 ng/ml, zu rekrutieren. Die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln außerhalb des Studienprotokolls müsste strenger kontrolliert werden. Die erreichten Serumspiegel würden bei allen Teilnehmern gemessen, nicht nur bei einer 6%igen Stichprobe. Die Teilnehmer würden über ein Jahrzehnt oder länger beobachtet, um der biologischen Latenzzeit von Krebs Rechnung zu tragen.

Ebenso wichtig ist, dass die Endpunkte die zugrundeliegenden Mechanismen widerspiegeln. Anstatt alle Krebserkrankungen oder alle kardiovaskulären Ereignisse zusammenzufassen, sollten Forscher die organspezifische Inzidenz, den Grad bei der Diagnose, die Metastasierung und die Mortalität untersuchen – insbesondere in Subgruppen, die am ehesten von einer Behandlung profitieren, wie z. B. schwarze Studienteilnehmer und solche mit niedrigem BMI.

Reformen sind nicht optional

Es genügt nicht, große Studien durchzuführen. Sie müssen so konzipiert sein, dass sie die richtigen Fragen beantworten. Das Scheitern der VITAL-Studie hat weniger mit Vitamin D selbst zu tun, sondern vielmehr mit der Durchführung präventiver Forschung: zu generalisierte Endpunkte, zu kleine Untergruppen und unzureichende Berücksichtigung biologischer Realität.

Wir brauchen neue Standards:

• Gezielte Rekrutierung von Risikogruppen
• Serumspiegelverfolgung
• Deutliche Unterschiede zwischen Intervention und Kontrolle
• Biomarker-Tracking während des gesamten
• Ergebnisse, die mit mechanistischen Hypothesen übereinstimmen
• Transparente Berichterstattung über alle stadien- und ursachenspezifischen Ergebnisse

Nichts davon ist umstritten. Es ist lediglich streng.

Das ist noch nicht vorbei

Mehrere qualitativ hochwertige Metaanalysen und kleinere Studien widersprechen den Schlussfolgerungen der VITAL-Studie. 

Mehrere hochwertige Metaanalysen und randomisierte Studien widersprechen der weit verbreiteten Nullinterpretation der VITAL-Studie. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2014 zeigte, dass die Einnahme von Vitamin D, insbesondere von Cholecalciferol (D3), mit einer statistisch signifikanten Reduktion der Krebssterblichkeit um 13 % einherging. Die Autoren schlussfolgerten, dass Vitamin D das Risiko, an Krebs zu sterben, wahrscheinlich über einen Zeitraum von 5–7 Jahren senkt, auch wenn keine Auswirkungen auf die Krebsinzidenz nachgewiesen werden konnten.

Eine randomisierte, kontrollierte Studie von Lappe et al . in Nebraska mit postmenopausalen Frauen, die täglich 2000 IE Vitamin D3 und 1500 mg Kalzium erhielten, zeigte eine nicht signifikante Reduktion der Krebsinzidenz um 30 %. Stärkere Effekte zeigten sich jedoch in sekundären und stratifizierten Analysen. Eine frühere Studie derselben Arbeitsgruppe aus dem Jahr 2007 ergab eine statistisch signifikante Reduktion der Krebsinzidenz durch die kombinierte Gabe von Vitamin D und Kalzium.

Die von McCullough et al. veröffentlichten gepoolten Daten aus 17 Kohortenstudien zeigen einen starken inversen Zusammenhang zwischen dem 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel [25(OH)D] im Blut und dem Risiko für Darmkrebs. Personen im höchsten Quintil des Serum-25(OH)D-Spiegels wiesen in verschiedenen Bevölkerungsgruppen ein deutlich geringeres Darmkrebsrisiko auf als Personen im niedrigsten Quintil.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Vitamin D eher den Verlauf und die Sterblichkeit von Krebs beeinflusst als das erstmalige Auftreten, insbesondere in Bevölkerungsgruppen mit niedrigen Serumspiegeln zu Beginn der Erkrankung oder bei Krebsarten wie Darmkrebs, die eine starke biologische Reaktionsfähigkeit aufweisen.

Nullversuche können nützlich sein. Sind sie jedoch schlecht konzipiert, dienen sie als Instrument für Schlussfolgerungen. Der VITAL-Versuch sollte neu interpretiert, nicht wiederholt werden.

Wenn die Wissenschaft das Vertrauen der Öffentlichkeit zurückgewinnen will, muss sie nicht nur zeigen, was sie herausgefunden hat, sondern auch, was sie eigentlich nie gefragt hat.

Referenzen

1. Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Vitamin-D-Supplementierung zur Prävention der Mortalität bei Erwachsenen. Cochrane Database Syst Rev2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
2. Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Wirkung einer Vitamin-D- und Kalziumsupplementierung auf die Krebsinzidenz bei älteren Frauen: eine randomisierte klinische Studie. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
3. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin-D- und Kalziumsupplementierung reduziert das Krebsrisiko: Ergebnisse einer randomisierten Studie. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
4. McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Zirkulierendes Vitamin D und das Risiko für Darmkrebs: ein internationales Pooling-Projekt von 17 Kohorten. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/

Neuveröffentlicht vom Substack-Profil des Autors.