Verhindert die Grippeimpfung den Tod?

THE LANCET Regional Health — Europa

Sehr geehrter Herausgeber,

Mein Schreiben befasst sich mit einem Thema von höchster Wichtigkeit: dem Einfluss der Grippeimpfung auf grippebedingte Todesfälle. Dies ist der entscheidende Endpunkt der Impfstoffwirksamkeitsforschung, wird aber in den meisten Studien mit Test-Negativ-Design nicht erfasst.

Faksova et al. (Januar 2026) berichteten in Ihrer Zeitschrift über die Ergebnisse einer großen Kohortenstudie zur Grippeimpfung in den Jahren 2024–2025 mit älteren Einwohnern (≥ 65 Jahre) in drei nordischen Ländern. Die geschätzte Impfstoffwirksamkeit (VE) gegen grippebedingte Todesfälle betrug 63 %, was einem Risikoverhältnis (RR) von 0.37 entspricht. Wie robust ist dieses Ergebnis? Was zeigt die Sensitivitätsanalyse?

Die Autoren wählten ein gepaartes Studiendesign, um Verzerrungen durch Störfaktoren zu vermeiden, eine der größten Gefahren in Beobachtungsstudien. Ungeimpfte Mitglieder der Kohorte wurden anhand mehrerer Variablen, darunter wichtiger Begleiterkrankungen, mit den Geimpften im Verhältnis 1:1 gematcht.

Schweden wurde aufgrund der geringen Fallzahlen nicht in die Mortalitätsanalyse einbezogen, und die Mortalitätsdiagramme wurden nach Ländern (Dänemark, Finnland) dargestellt. Ich werde die Daten aus Dänemark untersuchen, einer vergleichbaren Kohorte von über einer Million Menschen.

Die Grafiken zur kumulativen Mortalität nach Impfstatus wurden 14 Tage nach einem festgelegten Stichtag angezeigt. Für geimpfte Personen war der Stichtag der Tag der Impfung; für ungeimpfte Personen war es ein beliebiges Datum im Kalender. Ich werde später darauf zurückkommen, wenn wir ihren Gesundheitszustand besprechen.

Basierend auf insgesamt 180 grippebedingten Todesfällen betrug das Risikoverhältnis in Dänemark 0.37 (63 % Wirksamkeit). Da die Nenner (Personenjahre) ähnlich waren, ergibt ein einfaches Verhältnis der Todesfallzahlen nahezu dasselbe Ergebnis (48/132 = 0.36).

Den Autoren war der Healthy-Vaccinee-Effekt , eine Form der Verzerrung, bewusst, und sie untersuchten mehrere Endpunkte, bei denen kein Impfeffekt zu erwarten ist. Diese werden als „negative Kontrollendpunkte“ bezeichnet. Die Gesamtmortalität war ein solcher Endpunkt, da die Grippemortalität nur einen sehr geringen Anteil der Gesamtmortalität ausmachte (<2 %) und wir keinen Effekt der Grippeimpfung auf die Mortalität durch andere Ursachen erwarten. Die Ergebnisse für diesen Endpunkt – Grafiken und Schätzungen – waren in einem umfangreichen Anhang versteckt und wurden im Hauptmanuskript in einem Unterabschnitt mit dem Titel „ Negative Kontrollendpunkte“ in einem Satz zusammengefasst.

Offenbar konnte die Anpassung der Stichproben die Verzerrung durch den Vorteil gesunder Geimpfter nicht beseitigen. Die Mortalitätskurven weichen voneinander ab, und die quantitative Analyse ergab ein „Risikoverhältnis“ von 0.54 (Pseudoeffektivität von 46 %). Da die Nenner ähnlich waren, liefert ein einfaches Verhältnis der Todesfallzahlen nahezu dasselbe Ergebnis, egal ob man die Gesamtzahl der Todesfälle (3,871/7,329 = 0.53) oder die geringe Anzahl grippebedingter Todesfälle (3,823/7,197 = 0.53) berücksichtigt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Geimpften trotz der Anpassung gesünder waren als die Ungeimpften, weshalb das geschätzte Risikoverhältnis für grippebedingte Todesfälle (0.37) stark verzerrt ist. In der Diskussion versuchen die Autoren, die Bedeutung dieser Verzerrung herunterzuspielen.

Der Grad der Verzerrung bei der grippebedingten Mortalität ist sehr deutlich – er ist hoch – und die Korrektur der überschätzten Impfstoffwirksamkeit (VE) ist nicht einfach. Die Autoren warnen davor, diese VE-Schätzungen aus negativen Kontrollgruppen zur direkten Kalibrierung von Influenza-VE-Ergebnissen zu verwenden. Ich würde davor warnen, den Begriff „direkte Kalibrierung“ mit „Beseitigung von Verzerrungen“ gleichzusetzen. Ich würde auch davor warnen, eine stark verzerrte Schätzung der grippebedingten Sterblichkeit zu präsentieren, ohne den Versuch zu unternehmen, der Wahrheit näherzukommen.

Gemäß einer Korrekturmethode werden die beiden verzerrten Risikoverhältnisse dividiert: RR (Grippetod)/RR (Tod durch andere Ursachen) = 0.37/0.54 = 0.69. Dies entspricht der Multiplikation des ersteren Wertes (0.37) mit dem Kehrwert des letzteren (1/0.54 = 1.85). Ursprung und Grundlage der Methode werden an anderer Stelle erläutert . (Die in Tabelle S12 dargestellten E-Werte stehen in Zusammenhang mit diesem Thema. Die Autoren haben jedoch nicht berücksichtigt, dass der E-Wert für die Gesamtmortalität keine „implizite Verzerrung“, sondern eine tatsächliche, minimale Verzerrung durch gesunde Geimpfte darstellt, da das kausale RR etwa 1 beträgt.)

Es gibt noch mehr. Das Ausmaß der Verzerrung wurde unterschätzt.

Die Autoren beschränkten die Analyse auf Todesfälle, die innerhalb von zwei Wochen nach dem Stichtag eintraten, da sie in diesem Zeitraum keinen Nutzen der Impfung gegen grippebedingte Erkrankungen erwarteten. Der analoge Ansatz für alle Todesursachen (im Wesentlichen nicht grippebedingte) führte jedoch zu einer Unterschätzung des positiven Effekts der Impfung auf gesunde Personen. Geimpfte Personen starben innerhalb von zwei Wochen nach dem Stichtag seltener an verschiedenen Ursachen („gesünder“), während viele derjenigen, die „krank genug“ waren, um innerhalb dieses Zeitraums einem Sterberisiko ausgesetzt zu sein, nicht geimpft waren. Es fehlen Daten zu frühen, nicht grippebedingten Todesfällen bei den Ungeimpften (die anhand eines Kalenderdatums zugeordnet wurden). Da die Autoren zudem behaupten, eine randomisierte Studie simuliert zu haben, ist das Überspringen von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn inakzeptabel.

Eine hypothetische Verlängerung der Graphen zurück bis zum Stichtag zeigt eine größere Divergenz, was auf eine stärkere verbleibende Störwirkung nach dem Abgleich hindeutet (Abbildung).

Unter der Annahme einer konstanten Steigung lässt sich die Anzahl der frühen Todesfälle, die bei Ungeimpften nicht erfasst wurden (etwa 1,200 Todesfälle, die nicht auf Grippe zurückzuführen sind), schätzen und das korrekte Risikoverhältnis für die Gesamtmortalität berechnen. Es ist geringer. Die Beschränkung auf die ersten zwei Wochen reduzierte künstlich das tatsächliche Ausmaß der Verzerrung zugunsten gesunder Geimpfter.

Unter Anwendung der Korrekturmethode für grippebedingte Todesfälle erhalten wir

RR (Grippetodesfall) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

Der Multiplikator 2.2 wird als Bias-Faktor oder Bias-Korrekturfaktor bezeichnet. Er wurde in zahlreichen Ländern – für die Covid-Impfstoffe – geschätzt und lag durchweg im Bereich von 2 bis 3. Dänemark bildet hier keine Ausnahme.

Meine Sensitivitätsanalyse ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Ein ungefähres 95%-Konfidenzintervall um RR = 0.81 liegt bei [0.55; 1.1], und das entsprechende Intervall um VE = 19 % liegt bei [45 %; -10 %]. Das ist weit von einer Wirksamkeit von 63 % entfernt, und eine Wirksamkeit nahe null ist möglich.

Randomisierte Studien mit Mortalität als Endpunkt wurden für den Grippeimpfstoff bisher nicht durchgeführt, und herkömmliche Methoden zur Bereinigung von Störfaktoren beseitigen den Bias gesunder Geimpfter nicht, wie es auch hier der Fall war. Ein alternativer Ansatz zur Beseitigung dieses Bias ist die Regressionsdiskontinuitätsanalyse . Sie ist relativ neu und noch nicht weit verbreitet.

Kurz gesagt, basiert das Regressionsdiskontinuitätsdesign auf einer abrupten, durch politische Maßnahmen bedingten Änderung der Impfrate in der Bevölkerung, beispielsweise im Alter von 65 Jahren. Die Sterberate von Personen in diesem Alter (z. B. 65–70 Jahre versus 60–65 Jahre) wird verglichen. Da Personen knapp über 65 Jahre mit Personen knapp unter 65 Jahren verglichen werden, sind die beiden Gruppen bis auf die Impfrate weitgehend vergleichbar. Bei einer wirksamen Impfung ist eine Abweichung vom typischen Sterbetrend in dieser Altersgruppe (60–70 Jahre) zu erwarten, was einer Diskontinuität der Regressionsgeraden im Alter von 65 Jahren entspricht. Die Impfstoffwirksamkeit lässt sich ebenfalls aus den Daten berechnen.

Bislang haben nur zwei Studien zur Grippeimpfung dieses Studiendesign verwendet: eine in Großbritannien (Grenzalter 65 Jahre) und eine weitere in China (Grenzalter 70 Jahre). Beide Studien fanden keine Hinweise auf einen Effekt der Grippeimpfung auf Sterblichkeit oder Krankenhausaufenthalte, trotz eines deutlichen Anstiegs der Impfquote um das jeweilige Grenzalter: etwa 20 Prozentpunkte in Großbritannien und 30 Prozentpunkte in China.

Ein zentrales Ergebnis der britischen Studie ist unten dargestellt. Ein deutlicher Anstieg der Impfrate im Alter von 65 Jahren (linke Abbildung) ging nicht mit einer Diskontinuität der Sterberaten einher (rechte Abbildung).

Da eine randomisierte Studie wohl nie durchgeführt werden wird, benötigen wir weitere Studien dieser Art, um zu klären, ob die Grippeimpfung einen Einfluss auf die grippebedingte Sterblichkeit bei älteren Menschen hat. Und falls ja, wie stark (oder schwach) dieser Effekt ist. Sicher ist, dass die Wirksamkeit in der Studie von Faksova et al. bei weitem nicht 60 % betrug.

In einer weiteren , etwa zeitgleich veröffentlichten Arbeit beschreiben Faksova et al. ihre Studien in drei nordischen Ländern. Sie schreiben:

„Es können verschiedene ergänzende Analysemethoden angewendet werden. Dazu gehören die Anpassung des Verhältnisses der Ereignisraten vor dem Ereignis (PERR), die Regressionsdiskontinuitätsanalyse (RDA) und Analysen mit negativen Kontrollvariablen. Solche Ansätze ermöglichen die Kontextualisierung der Ergebnisse und können die Robustheit der Befunde verbessern.“

Dem kann ich nur zustimmen. Der Ursprung der von mir hier verwendeten Korrekturmethode lässt sich auf die PERR-Anpassung zurückführen , und ich bin gespannt auf die Ergebnisse ihrer Regressionsdiskontinuitätsanalyse.

Ich habe die Frist für die Einreichung von Kommentaren zu einem veröffentlichten Artikel (innerhalb von acht Wochen nach Online-Veröffentlichung) verpasst und bezweifle, dass ich den wissenschaftlichen Inhalt in den vom Journal geforderten 400 Wörtern hätte darstellen können. Im Übrigen sind beide Vorgaben eher für eine Printzeitschrift als für eine wissenschaftliche Fachzeitschrift im digitalen Zeitalter typisch.

Deshalb veröffentliche ich meinen Brief hier. Wäre er in Ihrer Zeitschrift erschienen, hätten die Autoren geantwortet. Nun werden sie wohl schweigen. Schließlich wurde ihre Arbeit in einer als „wissenschaftlich“ bezeichneten Zeitschrift veröffentlicht, meine hingegen nicht.

Mit freundlichen Grüßen

Eyal Shahar, MD, MPH

Emeritierter Professor

Ursprünglich veröffentlicht auf Medium