Anders als oft angenommen, ist Biostatistik nicht bloß die technische Anwendung statistischer Methoden auf biomedizinische Daten. Sie ist vielmehr der gezielte Einsatz von Statistik unter Berücksichtigung biomedizinischer Vorkenntnisse. Andernfalls könnte man beispielsweise Statistiken demografischer Daten als „Demostatistik“ und Statistiken ökonomischer Daten als „Ökostatistik“ bezeichnen.
In diesem Beitrag verknüpfe ich Hintergrundwissen über den Schutzmechanismus gegen ein respiratorisches Virus mit Schätzungen der Impfstoffwirksamkeit. Ich zeige, wie dieses Wissen (Biologie) widersprüchliche Schätzungen (Statistik) aufdecken kann. Im Epilog schlage ich der FDA ein wissenschaftlich begründetes (und politisch unbedenkliches) Vorgehen vor.
Schutzmechanismen
Der Schutz vor einem Atemwegsvirus kann entweder im Epithel der oberen Atemwege, dem ursprünglichen Infektionsort, oder im Blut erfolgen, wenn die erste Verteidigungslinie versagt hat. Erstere wird als Schleimhautimmunität bezeichnet und tritt in zwei Formen auf: der angeborenen („allgemeinen“) Immunität und der adaptiven Immunität (gegen spezifische Antigene). Letztere beruht hauptsächlich auf neutralisierenden sekretorischen IgA-Antikörpern in der Flüssigkeit, die das Nasenepithel bedeckt. Man kann sich diese Antikörper wie Soldaten an vorderster Front vorstellen.
Liest man Artikel über mRNA-Impfstoffe, stößt man auf widersprüchliche Ansichten zu deren Schutzmechanismus. Einerseits versuchen Autoren, nach intramuskulärer Injektion eine Schleimhautimmunität zu behaupten, was wie eine verzweifelte Suche nach Erklärungen wirkt. Andererseits betonen dieselben Autoren die Notwendigkeit von Schleimhautimpfstoffen (Nasensprays) zur Infektionsprävention. Bieten injizierte mRNA-Impfstoffe also eine Schleimhautimmunität oder nicht?
Vermutlich nicht. Der Zusammenhang zwischen der durch die Impfung ausgelösten systemischen Immunantwort und der Immunreaktion in den Atemwegsepithelzellen ist bestenfalls vage und schwach. Sicher ist, dass dies nicht der primäre Schutzmechanismus gegen Covid-19 (oder Grippe) ist. Behalten Sie diesen Absatz im Hinterkopf, wenn wir spätere Schätzungen der Impfstoffwirksamkeit gegen eine Infektion (Schleimhautimmunität) mit den Symptomen im Falle einer Infektion (systemische Immunität) vergleichen.
Die durch eine frühere Infektion erworbene natürliche Immunität funktioniert anders als Impfungen. Die erste Verteidigungslinie – die Schleimhautimmunität – ist nach einer vorherigen Begegnung mit demselben oder einem ähnlichen Erreger bereit, diesen abzuwehren. Der Schutz vor einer Infektion, und nicht die Linderung von Symptomen im Falle einer Infektion, ist der vorherrschende Mechanismus. Dies erscheint auch aus teleologischer Sicht logisch.
Zwei hilfreiche Gleichungen
Der wichtigste Endpunkt in Studien zur Impfstoffwirksamkeit war häufig die symptomatische Infektion. Geschätzt wird jedoch der Effekt auf das Auftreten von Symptomen nach einer Infektion (Impfstoff → Infektion → Symptome). Dieser Effekt lässt sich, gemessen als Risikoverhältnis ( RR ), in zwei Komponenten des Kausalzusammenhangs zerlegen: den Effekt auf die Infektion (Schleimhautimmunität) multipliziert mit dem Effekt auf das Auftreten von Symptomen nach einer Infektion (systemische Immunität).
Der Effekt auf eine asymptomatische Infektion lässt sich in zwei Komponenten unterteilen: den Effekt auf eine Infektion multipliziert mit dem Effekt, keine Symptome zu haben, falls man infiziert ist.
In früheren Beiträgen habe ich zwei Gleichungen entwickelt, mit denen sich das Risiko, im Falle einer Infektion Symptome zu entwickeln, aus dem Risiko (der Wahrscheinlichkeit), asymptomatisch zu bleiben, berechnen lässt. Beide Gleichungen basieren auf dem Anteil der asymptomatischen Infektionen in der Placebogruppe. Diesen Anteil bezeichne ich als „ p “ mit dem Index 0.
Wenn der Impfstoff die Infektion nicht verhindert, d. h. RR (Infektion)=1, kann gezeigt werden, dass wir Gleichung 1 erhalten.
Wenn der Impfstoff eine Infektion verhindert, d. h. RR (Infektion) < 1, erhalten wir Gleichung 2. Zusätzlich zu p verwenden wir das Verhältnis RR (asymptomatische Infektion)/ RR (symptomatische Infektion), das ich „k“ nenne.
Mithilfe dieser einfachen Gleichungen können wir die Ergebnisse von Impfstoffwirksamkeitsstudien überprüfen, sobald uns Daten zur Wirkung auf asymptomatische Infektionen vorliegen. Wir können die Wirkung auf symptomatische Infektionen in ihre beiden Komponenten – mukosale und systemische Immunität – zerlegen und die Schätzwerte mit dem biologischen Hintergrundwissen vergleichen.
Eine Studie zur natürlichen Immunität (Covid)
Ich werde zunächst die Ergebnisse einer Studie über die Auswirkungen einer früheren Covid-Infektion untersuchen, nicht die einer Impfung.
Die folgende Tabelle zeigt Daten aus der Studie . Die Rohdaten ermöglichen in diesem Fall die direkte Berechnung aller relevanten Risikoverhältnisse. Zwei Schlüsselzahlen sind hervorgehoben. Etwa 40 % der Infektionen in der Bevölkerung ohne natürlichen Schutz (ohne vorherige Infektion) verliefen asymptomatisch.
Die Zerlegung des relativen Risikos (RR) (symptomatische Infektion) zeigt, dass der Hauptbestandteil der Schutz vor einer Infektion ist ( RR = 0.18, Impfstoffwirksamkeit = 82 %). Der Schutz vor Symptomen im Falle einer Infektion ist nahezu null ( RR = 0.85, Impfstoffwirksamkeit = 15 %).
Die nächste Tabelle zeigt Ergebnisse, die auf Gleichung 2 basieren; sie sind wie erwartet identisch (d. h., sie bestätigen die Gleichung).
Diese Ergebnisse decken sich mit unserem Wissen über die natürliche Immunität gegen respiratorische Viren, bei der es sich größtenteils um Schleimhautimmunität handelt.
Die erste Dosis in der Pfizer-Studie (bis zur zweiten)
Die Daten stammen aus einem früheren Beitrag über die bekannte Pfizer-Studie zum mRNA-Impfstoff gegen Covid-19. Bemerkenswert ist, dass die Häufigkeit asymptomatischer Infektionen in der Placebogruppe 40 % betrug und damit der Häufigkeit in der Bevölkerung ohne natürlichen Schutz (siehe oben) entsprach.
Die erste Zeile zeigt widersprüchliche Ergebnisse. Ausgehend von den bekannten Fakten ist es unwahrscheinlich, dass eine intramuskuläre Injektion eines Covid-mRNA-Impfstoffs ausschließlich durch die Verringerung des Infektionsrisikos (Schleimhautimmunität) wirkt.
Und wir wissen, warum diese Ergebnisse falsch sind. Die Eingangsschätzungen – 0.6 und 0.5 – sind beide falsch.
Die erste Aussage ist falsch, da der Bluttest zum Nachweis von Anti-N-Antikörpern deutlich mehr Infektionen nach der Impfung als nach der Placebo-Gabe nicht erfasst. Die zweite Aussage ist falsch, weil symptomatische Fälle in der Impfgruppe untererfasst werden. Ausführliche Erklärungen sowie die Begründung der Korrekturfaktoren finden Sie in früheren Beiträgen.
Nach der oben beschriebenen Korrektur ergibt sich ein Ergebnis, das mit dem biologischen Hintergrundwissen übereinstimmt: Es besteht kein Schutz vor einer Infektion. Der Effekt auf die Symptome im Falle einer Infektion beträgt 0.66 (VE = 34 %), wobei es sich hierbei um eine Obergrenze handelt, da der Korrekturfaktor (x1.3) konservativ gewählt ist.
Entweder war die erste Dosis also nahezu wirkungslos, oder sie bot nach 12 Tagen auf wundersame Weise einen nahezu perfekten Schutz, wie ich bereits gezeigt habe. Was war der Fall?
Die zweite Dosis in der Pfizer-Studie (bis einen Monat später)
In diesem Zeitraum lag die Häufigkeit asymptomatischer Infektionen in der Placebogruppe bei etwa 50 %. Die geschätzten Risikoverhältnisse (0.5 und 0.08) stammen von Pfizer (Näherung).
Die erste Zeile zeigt erneut widersprüchliche Ergebnisse: eine starke Wirkung gegen Infektionen (Schleimhautimmunität), die in ihrer Größenordnung der Wirkung auf die Symptome im Falle einer Infektion entspricht. Selbst die voreingenommensten Beobachter würden diese Zahlenkombination nicht verteidigen.
Unter Anwendung der gleichen Korrekturfaktoren wie zuvor weichen die Schätzwerte zwar voneinander ab, aber wir beobachten weiterhin eine Wirksamkeit von etwa 30 % gegen eine Infektion und 85 % gegen das Auftreten von Symptomen im Falle einer Infektion. (Bei p = 0.4 betragen die korrigierten Werte 44 % bzw. 82 %.)
Sollten wir dem Infektionsrisiko nach der zweiten Dosis (0.68) vertrauen, wenn die Schätzung nach der ersten Dosis null war (0.99)? Hat die zweite Dosis eine Schleimhautimmunität ausgelöst, die die erste Dosis gar nicht hervorrufen konnte? So funktioniert Biologie nicht.
Unter der Annahme, dass eine intramuskuläre Injektion keinen Einfluss auf die Infektion hat, ergibt sich eine Wirksamkeit von 25 % ( RR = 0.75) gegen Symptome im Falle einer Infektion (untere Zeile). Eine Sensitivitätsanalyse unter dieser Annahme wurde in einem früheren Beitrag vorgestellt.
Ein Grippeimpfstoff
Die CDC veröffentlicht jährlich Schätzungen zur Wirksamkeit des in der vergangenen Grippesaison verabreichten Grippeimpfstoffs. Diese Schätzungen basieren auf dem Test-Negativ-Design und spiegeln die Wirkung auf symptomatische Infektionen wider. In den meisten Jahren liegt die Impfstoffwirksamkeit unter 50 %, d. h. das relative Risiko (symptomatische Infektion) ist größer als 0.5. Die Wirkung auf asymptomatische Grippeinfektionen lässt sich mit dem Test-Negativ-Design nicht abschätzen.
Eine kürzlich veröffentlichte Studie präsentierte selten verfügbare Daten aus einer Kohortenstudie: die Wirkung der Grippeimpfung 2022/2023 auf symptomatische (VE = 38 %, RR = 0.62) und asymptomatische Infektionen (VE = 13 %, RR = 0.87). Die Ergebnisse basierten auf Ratenverhältnissen, ich gehe jedoch davon aus, dass die Risikoverhältnisse (Wahrscheinlichkeitsverhältnisse) ähnlich waren.
Die Autoren berichteten über die Häufigkeit asymptomatischer Infektionen in der gesamten Kohorte (25 %), und uns liegt kein p -Wert vor . Sollte die Impfung jedoch Symptome nach einer Infektion verhindern, müsste der Anteil asymptomatischer Infektionen bei Ungeimpften geringer sein als in der gesamten Kohorte. Zwei mögliche p -Werte führen zu nahezu identischen Ergebnissen (Tabelle, oberer Teil).
Wir erhalten widersprüchliche Schätzungen. Eine intramuskuläre Injektion verringerte das Risiko einer symptomatischen Grippe nur dadurch, dass sie das Infektionsrisiko senkte (Schleimhautimmunität). Lehnt man diese unplausible Prämisse ab, war es ein nutzloser Impfstoff (Tabelle, unterer Teil).
Epilog
Es ist an der Zeit, dass die FDA die Zulassung der Covid- und Grippeimpfstoffe grundlegend überarbeitet. Es genügt nicht, die Wirksamkeit gegen symptomatische Infektionen durch ein negatives Testergebnis oder steigende Antikörpertiter nachzuweisen. Sie benötigt Schätzungen zur Wirksamkeit gegen asymptomatische Infektionen, um plausible von widersprüchlichen Ergebnissen zu unterscheiden. Wie hier gezeigt wurde, waren widersprüchliche Ergebnisse häufig.
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