Die Sitzung des Impfberatungsgremiums der CDC letzte Woche war ein Ereignis, das in der jüngeren Vergangenheit seinesgleichen suchte.
Es handelte sich um die erste Vollsitzung des neu formierten Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) – eines Gremiums, das nun vollständig von Gesundheitsminister Robert F. Kennedy Jr. persönlich zusammengestellt wurde und dessen Aufgabe es ist, das Vertrauen der Öffentlichkeit in die Impfpolitik wiederherzustellen.
Zwei Tage lang befasste sich das Komitee mit heiklen Themen wie der Sicherheit des Covid-19-Impfstoffs, Thimerosal in Grippeimpfungen und Vorbereitungen auf zukünftige Bedrohungen durch Infektionskrankheiten.
Doch es war eine einzige Abstimmung – darüber, ob ein neu zugelassenes Produkt namens Clesrovimab empfohlen werden sollte –, die das Komitee spaltete.
Clesrovimab, vermarktet als Enflonsia, ist kein Impfstoff. Es handelt sich um einen langwirksamen monoklonalen Antikörper, der schwere RSV-Erkrankungen bei Neugeborenen während ihrer ersten RSV-Saison verhindern soll.
Die CDC schlug vor, die Impfung allen Säuglingen unter acht Monaten anzubieten, deren Mütter im Spätstadium der Schwangerschaft keine RSV-Impfung erhalten hatten.
Zwei Mitglieder des Beratungsgremiums – Dr. Retsef Levi und Dr. Vicky Pebsworth – stimmten mit „Nein“.
Levi ist mit der Risikoabwägung vertraut. Als Professor am MIT mit umfassender Erfahrung in Datenanalyse und risikobasierter Entscheidungsfindung hat er fünf klinische Studien zu RSV-Monoklonalen, darunter Clesrovimab und dessen Vorgänger Nirsevimab, durchforstet.
Seine Ergebnisse gaben ihm zu denken: In allen Studien gab es in den Behandlungsgruppen mehr Todesfälle bei Säuglingen als in den Kontrollgruppen.
Levi räumte ein, dass die Studien klein und nicht dazu geeignet waren, „statistische“ Unterschiede in der Sterblichkeit festzustellen – doch die Beständigkeit des Ungleichgewichts ließ sich nur schwer ignorieren.
Zu den Todesfällen zählten auch seltene Fälle von Magen-Darm-Entzündungen bei ansonsten gesunden Babys – Ereignisse, die sich jeder einfachen Erklärung entzogen.
„Vier verschiedene Studien zeigen, dass die Todesfälle alle in die gleiche Richtung gehen“, sagte er bei der Versammlung. „Sollten wir nicht besorgt sein, dass es vielleicht einige potenzielle Sicherheitssignale gibt?“
Was ihn zusätzlich beunruhigte, war die Tatsache, dass die CDC dem Ausschuss diese Daten nicht vorgelegt hatte.
Kurz vor der Abstimmung äußerte sich Levi nicht nur als Wissenschaftler, sondern auch als Vater. „Ich bin Wissenschaftler, aber auch Vater von sechs Kindern. Wenn ich ein Frühchen hätte, würde ich es vielleicht in Erwägung ziehen. Aber es einem gesunden Neugeborenen zu verabreichen? Ich hätte Bedenken, das zu verwenden.“
Der Rest des Ausschusses stimmte für die Empfehlung des Produkts.
In den Tagen nach dem Treffen erläuterte der Ko-Vorsitzende des Ausschusses, Dr. Robert Malone, seine Argumentation in einem Öffentliche Post.
Er räumte ein, dass das RSV-Risiko bei Säuglingen gering sei – etwa zwei bis drei Prozent seien betroffen –, sagte aber, dass die schwersten Fälle bei Babys ohne bekannte Risikofaktoren aufträten. Daher sei es unmöglich vorherzusagen, wer am stärksten betroffen sein werde.
„Das mag wie eine kleine Zahl erscheinen – es sei denn, Ihr Baby ist eines davon“, schrieb Malone.
„Die Risiken der Injektionen mit Antikörperprodukten sind viel geringer als das Risiko, dass Ihr ansonsten gesundes Baby zu den wenigen Unglücklichen gehört, die zufällig eine schwere RSV-Erkrankung entwickeln“, fügte er hinzu.
Für ihn war die allgemeine Empfehlung eine pragmatische Reaktion auf eine unvorhersehbare Krankheit. Da man nicht wissen konnte, welche Säuglinge schwer erkranken könnten, bot eine einzige, lang wirkende Dosis vor der RSV-Saison einen gewissen Schutz.
Levi sah das jedoch anders.
Er war der Meinung, dass weder die FDA, die CDC noch Merck – der Hersteller des Produkts – die Ungleichgewichte in den Studien ausreichend berücksichtigt hätten. Die Ergebnisse waren zwar statistisch nicht eindeutig, aber aus Levis Sicht zu konsistent, um sie zu ignorieren.
Stattdessen plädierte Levi für einen vorsorglichen Ansatz bei einer Intervention, die auf gesunde, voll ausgetragene Neugeborene abzielt.
In diesem Exklusivinterview analysiert Levi die Daten, die zu seiner abweichenden Stimme geführt haben, und denkt über die Verantwortung nach, die entsteht, wenn man sich gegen die Mehrheit stellt.
👉 Lesen Sie das vollständige Interview mit Dr. Retsef Levi – der Kürze halber gekürzt.
DEMASI: Ist es schwierig, gegen Ihre Ausschusskollegen zu stimmen, wenn der Vorsitzende Sie alle einzeln zur Abstimmung auffordert?
LEVI: Ich betrachte es nicht als Abstimmung gegen meine Kollegen im Gremium. Jeder von uns ist hier, um die bestmögliche Entscheidung zu treffen, basierend auf seinem eigenen wissenschaftlichen Verständnis und Urteilsvermögen. Ich glaube an den Wert von Debatten – sie sind gesund für ein funktionierendes Team. Wir müssen nicht immer einer Meinung sein. Im Gegenteil, Meinungsverschiedenheiten sind wichtig.
Und ich akzeptiere, dass die Entscheidung im Team manchmal nicht Ihren persönlichen Vorstellungen entspricht. Aber auf lange Sicht bin ich überzeugt, dass ein funktionierendes Team, das debattiert und unterschiedliche Meinungen einbringt, tatsächlich eine Erfolgsstrategie ist.
DEMASI: Sie glauben also nicht, dass dadurch Druck auf den Einzelnen ausgeübt wird, sich dem Abstimmungsverhalten der anderen Ausschussmitglieder anzupassen?
LEVIIch denke, Sie sprechen einen sehr guten Punkt an. In funktionalen Teams sollte das nicht passieren – es sollte keinen Druck geben. Denn sonst entsteht Gruppendenken, nicht wahr? Und das ist sehr schlecht. Wenn man sich einige der größten Misserfolge von Organisationen und Systemen ansieht, sind sie auf Gruppendenken zurückzuführen. Daher denke ich, dass ein funktionales, leistungsstarkes Team mit der richtigen Kultur es zulassen sollte, dass Menschen anderer Meinung sind – und trotzdem zusammenarbeiten.
DEMASI: Geben Sie mir einen Blick hinter die Kulissen. Wissen Sie bei einer Sitzung, wie jeder von Ihnen abstimmen wird? Besprechen Sie Ihr Abstimmungsverhalten vor der öffentlichen Sitzung?
LEVIWir diskutieren die Themen zwar – aber wir konzentrieren uns auf die Fakten und Daten. Wir diskutieren nicht mit dem Ziel, im Voraus eine endgültige Entscheidung zu treffen. Und wir versuchen definitiv nicht, hinter verschlossenen Türen einen Konsens zu erzielen und dann in der öffentlichen Sitzung eine Show abzuziehen. Ehrlich gesagt war ich mir nicht sicher, wie meine Kollegen abstimmen würden.
DEMASI: Glauben Sie, Sie könnten in eine Sitzung gehen und davon ausgehen, dass Sie in eine bestimmte Richtung abstimmen werden, und sich dann am Tag der Sitzung von den Tatsachen beeinflussen lassen und Ihre Stimme in letzter Minute ändern?
LEVIAbsolut. Denn die Diskussion findet nicht nur zwischen den ACIP-Mitgliedern statt. Wir alle beteiligen uns an der Diskussion mit den Mitarbeitern und Forschern der CDC, der FDA und vieler anderer Organisationen, die nicht abstimmen. Sie bringen Meinungen und Daten ein, die unsere Abstimmung möglicherweise beeinflussen könnten.
DEMASI: Können Sie erklären, warum Sie in der Frage der monoklonalen RSV-Viren anderer Meinung waren als die meisten Ihrer Kollegen?
LEVI: Lassen Sie mich einen Schritt zurücktreten. Bei der Entscheidung, ob man ein Produkt empfiehlt, muss man zunächst den Nutzen betrachten. Und in diesem Fall ist es besonders wichtig, sich daran zu erinnern, dass es sich um gesunde Babys handelt – nicht um Hochrisikobabys. Es handelt sich nicht um unheilbar an Krebs erkrankte Babys. Es sind gesunde Babys. Der Nutzen muss also die Nachteile deutlich überwiegen.
DEMASI: Richtig, verstanden.
LEVIDer Nutzen wurde uns als Rückgang der RSV-bedingten Krankenhausaufenthalte präsentiert. Das klingt wichtig – niemand möchte Babys im Krankenhaus –, aber die Daten zu den Krankenhausaufenthalten waren nicht detailliert genug. Ein Baby kommt vielleicht nur zur Überwachung ins Krankenhaus. Was wir aber wirklich wissen müssen, ist: Wie viele brauchten tatsächlich eine Intervention? Sauerstoff? Aufnahme auf die Intensivstation? Wie ernst wird die Situation?
DEMASI: Ah, ok … ich verstehe.
LEVI: Denn wenn man schwerwiegende Nebenwirkungen – Dinge, die das Leben verändern, einen Krankenhausaufenthalt erfordern oder zum Tod führen – abwägt, muss man sicherstellen, dass diese nicht schwerer wiegen als die Schwere der Krankheit selbst. Ich wiederhole mich zwar, aber wir empfehlen ein neues Produkt für gesunde Babys – der Nutzen muss den Schaden bei weitem überwiegen.
DEMASI: Aber als ich den Aussagen der CDC zuhörte, hatte ich den Eindruck, dass es die gesunden Babys sind, die am Ende ins Krankenhaus eingeliefert werden …
LEVIJa, denn die meisten Babys kommen glücklicherweise gesund zur Welt. Wichtiger ist jedoch das Risiko, dass ein gesundes Baby tatsächlich eine schwere Lungenerkrankung entwickelt oder an RSV stirbt. In Industrieländern ist das zum Glück recht selten. Man muss also darauf achten, dass die schwerwiegenden Nebenwirkungen des monoklonalen Antikörpers die tatsächliche Krankheitslast nicht überwiegen.
DEMASI: Das ist absolut nachvollziehbar. Sie fanden die nach der Einführung des Produkts gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen also offensichtlich besorgniserregend?
LEVIJa, das habe ich. Als ich mir Studien zu einem ähnlichen Produkt ansah – dem Produkt von Sanofi, das im Wesentlichen dasselbe ist –, fiel mir ein wiederkehrender Trend auf: Es gab mehr Todesfälle in der Behandlungsgruppe als in der Kontrollgruppe und auch mehr schwerwiegende Nebenwirkungen des Nervensystems.
DEMASI: Ich erinnere mich, dass Sie von einem „Ungleichgewicht“ bei den Todesfällen gesprochen haben … einem Aufwärtstrend über vier oder fünf Studien hinweg?
LEVIJa. Jede der Studien war klein, zeigte aber den gleichen Aufwärtstrend bei der absoluten Zahl der Todesfälle. In Sanofis Zulassungsstudie beispielsweise gab es ein Verhältnis von 2:1 – Intervention versus Placebo – und es gab fünf Todesfälle im Interventionsarm, keinen im Placeboarm. In einer weiteren 2:1-Studie, die sich auf Frühgeborene und Kinder mit Komorbiditäten konzentrierte, wurde die neue Intervention mit dem aktuellen Therapiestandard – einem anderen monoklonalen Antikörper mit kurzer Wirkdauer – verglichen. Auch hier gab es fünf Todesfälle in der monoklonalen Gruppe und nur einen in der Kontrollgruppe. Sogar in Mercks Studie mit Clesrovimab, ebenfalls 2:1 – über die wir abgestimmt haben – gab es sieben Todesfälle im Behandlungsarm und drei im Placeboarm. Eine weitere laufende 7:3-Studie mit dem Therapiestandard wurde durchgeführt und berichtete von acht Todesfällen im Interventionsarm gegenüber vier in der Standardtherapie. Das ist die doppelte Zahl an Todesfällen.
DEMASI: Sie haben aber selbst eingeräumt, dass die Studien zu klein waren, um eine genaue statistische Berechnung zu ermöglichen. Jemand von der FDA meinte sogar, die Zahlen seien zu niedrig, um statistisch aussagekräftige Ergebnisse zu erhalten…
LEVIJa – aber es waren nicht nur die Todesfälle, die mir Sorgen bereiteten. In den Interventionsgruppen der Studien kam es auch immer wieder zu Problemen mit dem Nervensystem, zum Beispiel Krampfanfällen. Und diese schwerwiegenden Nebenwirkungen traten in verschiedenen Studien immer wieder auf. Als ich mir die Sicherheitsanalyse der CDC nach der Markteinführung ansah, stellte ich fest, dass keines dieser unerwünschten Ereignisse angemessen berücksichtigt wurde – da nur der Zeitraum von sieben Tagen nach der Intervention untersucht und Todesfälle überhaupt nicht berücksichtigt wurden.
DEMASI: Moment, was? Machst du Witze? Nur sieben Tage?
LEVIJa. Deshalb war ich der Meinung, dass eine allgemeine Empfehlung für alle gesunden Babys kein ausreichend vorsorglicher Ansatz ist. Sie geht nicht ausreichend auf die Bedenken und potenziellen Sicherheitssignale ein, die wir meiner Meinung nach beobachten.
DEMASI: Ich habe sie während des Treffens sagen hören, dass sie alle Todesfälle in den Studien analysiert und festgestellt haben, dass *keiner* davon mit dem Produkt in Zusammenhang stand. Keiner. Was dachten Sie, als Sie diese Erklärungen hörten?
LEVIIch denke, diese Dinge müssen viel detaillierter diskutiert werden. Meiner Erfahrung nach enthalten die regulatorischen Daten – die Berichte – nicht genügend Informationen, um diese Entscheidungen sicher treffen zu können. Ja, ich habe gehört, dass die Ereignisse keinen Zusammenhang hatten, aber ich verstehe nicht, wie man sich da so sicher sein kann. Es gibt Dinge wie den plötzlichen Kindstod (SIDS) – woher weiß man sicher, dass es keinen Zusammenhang gab? Wenn in einer Studie ein Ungleichgewicht besteht, ist es vielleicht Zufall. Aber wenn man dasselbe Ungleichgewicht in mehreren Studien feststellt – wie viel Pech kann man haben?
DEMASI: Also, machen Sie mir den Gefallen – warum sagen Sie den Herstellern nicht einfach: „Diese Studien sind nicht groß genug oder lang genug, um eine Empfehlung zu stützen. Gehen Sie noch einmal hin und führen Sie die Studien richtig durch.“ Können Sie das nicht einfach verlangen?
LEVI: Ich denke, Sie sprechen etwas viel Grundlegenderes an als das, was wir beim ACIP besprochen haben. Unser derzeitiges System zur Zulassung von Produkten – insbesondere für gesunde Babys – muss verbessert werden. Das beginnt bei der FDA und setzt sich bei den NIH und CDC fort.
In dieser Situation gibt es keinen Grund, Hersteller oder Regierung nicht zu einer groß angelegten Studie aufzufordern, die Schaden und Nutzen schnell klären würde. Es gibt viel zu überdenken, und ACIP ist ein Teil davon.
DEMASI: Okay. Ich verstehe also, dass dieses Produkt bereits von der FDA zugelassen war. Aber warum hat die FDA nicht verlangt, dass vor der Zulassung des Produkts größere, längere Studien durchgeführt werden?
LEVI: Das ist ein sehr guter Punkt. Und ich bin sicher, dass die FDA darüber nachdenkt. Ich vermute, dass die FDA einige Änderungen vornehmen wird – und ich denke, wir werden in Zukunft mehr darüber hören.
DEMASI: Ich weiß, dass das Gremium für thiomersalfreie Grippeimpfstoffe gestimmt hat, aber viele waren überrascht, dass Sie sich auch dafür aussprachen, die Grippeimpfung für alle über sechs Monate zu empfehlen, obwohl die Wirksamkeit sehr gering ist.
LEVI: Ich denke, da gibt es einige Nuancen. Auf der Tagung habe ich gesagt, dass wir bessere Wirksamkeitsnachweise brauchen – mehr als nur Immunobridging-Daten oder die aktuellen Wirksamkeitsanalysen auf Basis retrospektiver Beobachtungsdaten.
DEMASI: Stimmt, aber es wurde immer wieder über die Forderung nach „Goldstandard“-Studien geredet – warum verlassen wir uns also immer noch auf Immunobriding-Daten?
LEVI: Wir sind eine neue Gruppe. Wir hatten nur sehr wenig Zeit, jedes Problem gründlich zu verstehen. Selbst wenn man etwas ändern möchte, ist es wichtig, zunächst die Hintergründe des aktuellen Zustands zu verstehen. Wir können nicht überstürzt alles neu schreiben. Es wird eine Arbeitsgruppe zur Grippe geben, und ich denke, wir haben bereits den Bedarf an aussagekräftigeren Wirksamkeitsdaten signalisiert. Aber das muss ein ordnungsgemäßes Verfahren durchlaufen.
DEMASI: Ich glaube, einige Leute haben erwartet, dass ACIP direkt in die erste Sitzung ein sofortiges Verbot von mRNA-Impfstoffen fordern würde. War das nur Fantasie?
LEVI: Sagen wir es mal so: Manche dachten, wir würden sofort alles ändern. Aber das wäre naiv und, ehrlich gesagt, unverantwortlich. Wir müssen uns die Zeit nehmen, die aktuelle Situation zu untersuchen, zu beraten, zu verstehen und dann mit der CDC und anderen zusammenzuarbeiten, um Verbesserungen zu erzielen.
DEMASI: Aber um in der mRNA-Impfstoff-Frage den Advocatus Diaboli zu spielen: Gibt es nicht bereits genügend Daten? Warum setzen wir die mRNA-Impfstoffempfehlungen nicht jetzt aus, damit nicht noch mehr Menschen geschädigt werden?
LEVI: Ich möchte zukünftigen Sitzungen oder Abstimmungen nicht vorgreifen. Meine persönliche Meinung zu mRNA-Impfstoffen ist bekannt. Aber wenn man einem Ausschuss wie dem ACIP angehört, ist es entscheidend, die richtigen Interessenvertreter einzubeziehen und den richtigen Prozess einzuhalten. Einige Themen sind, wie Sie bereits anmerken, eindeutig zeitkritisch, und wir sind entschlossen, sie proaktiv anzugehen. Aber wir müssen es auch richtig angehen, und wir werden diese Themen in den nächsten Monaten in der Arbeitsgruppe für Covid-Impfstoffe ansprechen.
DEMASI: Der Druck ist groß – von beiden Seiten …
LEVI: Ja, es gibt Druck und Lärm – manches davon ist berechtigt –, aber das Komitee muss konzentriert bleiben und einen soliden Prozess durchführen.
DEMASI: OK, vielen Dank für Ihre Zeit, Dr. Levi.
LEVI: Gern geschehen.
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