Plausibilität, aber nicht Wissenschaft hat die öffentlichen Diskussionen über die Covid-Pandemie dominiert

„Angriffe auf mich sind ehrlich gesagt Angriffe auf mich Wissenschaft.“ ~ Anthony Fauci, 9. Juni 2021 (MSNBC).

Absurd.

Zum einen hat Dr. Fauci während der gesamten Covid-19-Pandemie nicht genau über wissenschaftliche Fragen berichtet. Zum anderen ist die wesentliche Dialektik der Wissenschaft das Argumentieren, Hinterfragen, Debattieren. Ohne Debatte ist Wissenschaft nichts weiter als Propaganda. 

Man kann sich jedoch fragen, wie es möglich war, technisches Material der amerikanischen Öffentlichkeit, wenn nicht der internationalen Öffentlichkeit, fast drei Jahre lang zu präsentieren und ein allgemeines Verständnis dafür zu erreichen, dass die Angelegenheiten „wissenschaftlich“ waren, obwohl dies in Wirklichkeit nicht der Fall war ? Ich behaupte, dass das, was dieser Öffentlichkeit im Laufe der Pandemie über die traditionellen Medien zugeführt wurde, größtenteils Plausibilität, aber keine Wissenschaft war, und dass sowohl die amerikanische als auch die internationale Öffentlichkeit sowie die meisten Ärzte und Wissenschaftler selbst dies nicht sagen können der Unterschied. Der Unterschied ist jedoch grundlegend und tiefgreifend.

Wissenschaft beginnt mit Theorien, Hypothesen, die überprüfbare empirische Auswirkungen haben. Trotzdem sind diese Theorien keine Wissenschaft; sie motivieren Wissenschaft. Wissenschaft entsteht, wenn Individuen Experimente durchführen oder Beobachtungen machen, die sich auf die Implikationen oder Verzweigungen der Theorien beziehen. Diese Erkenntnisse neigen dazu, die Theorien zu stützen oder zu widerlegen, die dann modifiziert oder aktualisiert werden, um sie an die neuen Beobachtungen anzupassen, oder verworfen werden, wenn überzeugende Beweise zeigen, dass sie die Natur nicht beschreiben. Der Zyklus wird dann wiederholt. Wissenschaft ist die Durchführung empirischer oder beobachtender Arbeit, um Beweise zu erhalten, die Theorien bestätigen oder widerlegen.

Im Allgemeinen sind Theorien plausible Aussagen, die etwas Spezifisches darüber beschreiben, wie die Natur funktioniert. Plausibilität liegt im Auge des Betrachters, denn was für einen technisch versierten Experten plausibel ist, muss für einen Laien nicht plausibel sein. Zum Beispiel – vielleicht zu stark vereinfacht – war der Heliozentrismus nicht plausibel, bevor Nicolaus Copernicus seine Theorie im Jahr 1543 veröffentlichte, und er war danach für eine ganze Weile nicht besonders plausibel, bis Johannes Kepler verstand, dass astronomische Messungen von Tycho Brahe nahelegten, die kopernikanischen Kreisbahnen zu Ellipsen zu verfeinern , sowie dass mathematische Regeln die Planetenbewegungen entlang dieser Ellipsen zu beherrschen schienen – doch Gründe für diese mathematischen Regeln, selbst wenn sie gute Beschreibungen der Bewegungen waren, waren nicht plausibel, bis Isaac Newton 1687 die Existenz einer universellen Gravitation postulierte Kraft zwischen Massen, zusammen mit einem massenproportionalen, umgekehrt quadratischen Abstandsgesetz, das die Größe der Gravitationsanziehung regelt, und beobachtete zahlreiche quantitative Phänomene, die mit dieser Theorie übereinstimmen und diese unterstützen.

Für uns heute denken wir kaum über die Plausibilität elliptischer heliozentrischer Umlaufbahnen des Sonnensystems nach, weil Beobachtungsdaten aus 335 Jahren in hohem Maße mit dieser Theorie übereinstimmen. Aber wir könnten uns davor scheuen, es für plausibel zu halten, dass sich Licht gleichzeitig sowohl als Teilchen als auch als Wellen ausbreitet und dass Messungen am Licht, was wir als Beobachter tun, bestimmen, ob wir Teilchenverhalten oder Wellenverhalten sehen, und wir können wählen, ob wir beide Teilchen beobachten möchten oder Wellen, aber nicht beides gleichzeitig. Die Natur ist nicht unbedingt plausibel.

Aber trotzdem sind plausible Theorien leicht zu glauben, und das ist das Problem. Damit werden wir seit fast drei Jahren der Covid-19-Pandemie gefüttert. Tatsächlich werden wir aber viel länger mit Plausibilität statt Wissenschaft gefüttert.

Cargo-Cult-Wissenschaft

In den 1960er und 1970er Jahren waren Scharlatane, die vorgaben, mit ihrem Verstand Löffel zu biegen, oder die behaupteten, unbestätigbare, nicht wiederholbare „übersinnliche Wahrnehmung“ zu studieren, sehr beliebt. Seltsame Überzeugungen darüber, was „Wissenschaft“ begründen könnte, erreichten ein solches Niveau, dass der Physik-Nobelpreisträger Richard Feynman 1974 die Caltech-Antrittsrede (Feynman, 1974) hielt, in der er solche irrationalen Überzeugungen beklagte. Seine Bemerkungen richteten sich nicht an die breite Öffentlichkeit, sondern an graduierte Caltech-Studenten, von denen viele dazu bestimmt waren, akademische Wissenschaftler zu werden.

In seiner Ansprache beschrieb Feynman, wie Südseeinsulaner nach dem Zweiten Weltkrieg US-Soldaten nachahmten, die während des Krieges dort stationiert waren und Flugzeuglandungen mit Nachschub geleitet hatten. Die Inselbewohner reproduzierten unter Verwendung lokaler Materialien die Form und das Verhalten dessen, was sie von den amerikanischen GIs gesehen hatten, aber es kamen keine Lieferungen.

In unserem Kontext wäre Feynmans Argument, dass eine Theorie, solange sie keine objektiven empirischen Beweise hat, nur eine Theorie bleibt, egal wie plausibel sie jedem erscheinen mag, der sie in Erwägung zieht. Den Inselbewohnern entging die entscheidende Tatsache, dass sie nicht verstanden, wie das Versorgungssystem funktionierte, obwohl ihre Reproduktion für sie plausibel war. Dass Feynman sich gezwungen sah, graduierte Caltech-Studenten vor dem Unterschied zwischen Plausibilität und Wissenschaft zu warnen, was darauf hindeutet, dass dieser Unterschied in ihrer Institutsausbildung nicht ausreichend gelernt wurde. Es wurde nicht explizit gelehrt, als dieser Autor dort in jenen Jahren Student war, aber irgendwie wurde von uns erwartet, dass wir es „durch Osmose“ gelernt haben.

Auf Fakten basierende Medizin

Es gibt heute vielleicht keine größere Plausibilitätsmasche als „auf Fakten basierende Medizin“ (EBM). Dieser Begriff wurde 1990 von Gordon Guyatt geprägt, nachdem sein erster Versuch „Scientific Medicine“ im Jahr zuvor keine Akzeptanz gefunden hatte. Als Universitätsepidemiologe wurde ich 1991 von der Hybris und Ignoranz im Gebrauch dieses Begriffs EBM beleidigt, als ob medizinische Beweise irgendwie „unwissenschaftlich“ wären, bis eine neue Disziplin mit neuen Regeln für Beweise ausgerufen wurde. Ich war mit der Kritik an EBM nicht allein (Sackett et al., 1996), obwohl ein Großteil dieser negativen Reaktion eher auf dem Verlust der narrativen Kontrolle als auf einer objektiven Überprüfung dessen zu beruhen scheint, was die medizinische Forschung ohne „EBM“ tatsächlich erreicht hat.

Westliches medizinisches Wissen hat sich über Tausende von Jahren angesammelt. In der hebräischen Bibel (21. Mose 19:XNUMX) heißt es: „Wenn zwei Parteien sich streiten und eine die andere schlägt … soll das Opfer gründlich geheilt werden“ [meine Übersetzung], was impliziert, dass Personen existierten, die über ein gewisses Maß an medizinischem Wissen verfügten Wirksamkeit vererbt. Hippokrates schlug im XNUMX. bis XNUMX. Jahrhundert v. Chr. vor, dass die Entwicklung von Krankheiten möglicherweise nicht zufällig sei, sondern mit Umwelteinflüssen oder bestimmten Verhaltensweisen zusammenhängt. Damals gab es viele Gegenbeispiele zu guter medizinischer Praxis, die wir heute als Gegenbeispiele bezeichnen würden. Trotzdem war es ein Anfang, über rationale Belege für medizinisches Wissen nachzudenken.

James Lind (1716-1794) befürwortete den Schutz vor Skorbut durch den Verzehr von Zitrusfrüchten. Diese Behandlung war den Menschen des Altertums bekannt und wurde insbesondere früher von dem englischen Militärchirurgen John Woodall (1570-1643) empfohlen – aber Woodall wurde ignoriert. Lind erhält die Anerkennung, weil er 1747 eine kleine, aber erfolgreiche, nicht randomisierte, kontrollierte Studie mit Orangen und Zitronen im Vergleich zu anderen Substanzen bei 12 Skorbutpatienten durchführte.

Während der 1800er Jahre wurde Edward Jenners Verwendung von Kuhpocken als Pockenimpfstoff durch Kultivierung in anderen Tieren ausgearbeitet und allgemein bei Ausbrüchen eingesetzt, so dass bis zum Fall des Obersten Gerichtshofs von 1905 Jacobson gegen Massachusetts, konnte der Oberste Richter behaupten, dass die Pockenimpfung von den medizinischen Behörden als allgemein akzeptiertes Verfahren vereinbart wurde. Medizinische Zeitschriften begannen auch im 1800. Jahrhundert mit regelmäßigen Veröffentlichungen. Zum Beispiel die Lanzette begann 1824 mit der Veröffentlichung. Das zunehmende medizinische Wissen wurde allgemeiner und breiter geteilt und diskutiert.

Schneller Vorlauf in die 1900er Jahre. In den Jahren 1914-15 führte Joseph Goldberger (1915) eine nicht randomisierte Ernährungsinterventionsstudie durch, die zu dem Schluss kam, dass Pellagra durch einen Mangel an diätetischem Niacin verursacht wurde. In den 1920er Jahren wurden Impfstoffe gegen Diphtherie, Keuchhusten, Tuberkulose und Tetanus entwickelt. Insulin wurde extrahiert. Vitamine, einschließlich Vitamin D zur Vorbeugung von Rachitis, wurden entwickelt. In den 1930er Jahren begannen Antibiotika entwickelt und effektiv eingesetzt zu werden. In den 1940er Jahren wurde Paracetamol entwickelt, ebenso wie Chemotherapien, und konjugiertes Östrogen wurde zur Behandlung von Hitzewallungen in den Wechseljahren eingesetzt. Wirksame neue Medikamente, Impfstoffe und medizinische Geräte nahmen in den 1950er und 1960er Jahren exponentiell zu. Alles ohne EBM.

1996 reagierten David Sackett et al. (1996) versuchten, ihre allgemeinen Prinzipien zu erklären. Sackett behauptete, EBM folge aus „Gute Ärzte nutzen sowohl individuelles klinisches Fachwissen als auch die besten verfügbaren externen Beweise.“ Dies ist eine harmlose Plausibilitätsimplikation, aber beide Komponenten sind grundsätzlich falsch oder zumindest irreführend. Indem er diese Definition in Bezug darauf formulierte, was einzelne Ärzte tun sollten, implizierte Sackett, dass einzelne Ärzte ihre eigenen klinischen Beobachtungen und Erfahrungen verwenden sollten. Allerdings ist die allgemeine beweiskräftige Repräsentativität der klinischen Erfahrung einer Person wahrscheinlich schwach. Genau wie andere Formen von Beweisen müssen klinische Beweise systematisch gesammelt, überprüft und analysiert werden, um eine Synthese klinischer Argumentation zu bilden, die dann die klinische Komponente wissenschaftlicher medizinischer Beweise liefern würde.

Ein größeres Versagen der Beweisführung ist Sacketts Aussage, dass man lieber „die besten verfügbaren externen Beweise“ verwenden sollte alle gültige externe Beweise. Beurteilungen darüber, was die „beste“ Evidenz darstellt, sind höchst subjektiv und führen nicht unbedingt zu den quantitativ genauesten und präzisesten Gesamtergebnissen (Hartling et al., 2013; Bae, 2016). Sir Austin Bradford Hill (1965) hat bei der Formulierung seiner heute kanonischen „Aspekte“ der beweiskräftigen kausalen Argumentation weder einen Aspekt der „besten“ Evidenz einbezogen, noch schlug er vor, dass Studien nach „Studienqualität“ gemessen oder kategorisiert werden sollten “ noch nicht einmal, dass einige Arten von Studiendesigns an sich besser sind als andere. In dem Referenzhandbuch zur wissenschaftlichen Evidenz, stellt Margaret Berger (2011) ausdrücklich fest: „… viele der angesehensten und renommiertesten wissenschaftlichen Einrichtungen (wie die International Agency for Research on Cancer (IARC), das Institute of Medicine, der National Research Council und das National Institute für Environmental Health Sciences) berücksichtigen alle relevanten verfügbaren wissenschaftlichen Beweise als Ganzes, um festzustellen, welche Schlussfolgerung oder Hypothese in Bezug auf eine Kausalbehauptung am besten durch die Beweislage gestützt wird.“ Genau das ist Hills Ansatz; Seine Aspekte des kausalen Denkens werden seit mehr als 50 Jahren sehr häufig verwendet, um von der Beobachtung zur Kausalität zu führen, sowohl in der Wissenschaft als auch im Recht. Dass EBM auf der subjektiven Rosinenpickerei der „besten“ Beweise basiert, ist eine plausible Methode, aber keine wissenschaftliche.

Im Laufe der Zeit scheint der EBM-Ansatz zur selektiven Berücksichtigung der „besten“ Evidenz „verdummt“ worden zu sein, indem zunächst randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) als vermeintliches „Goldstandard“-Design an die Spitze einer Pyramide aller Studiendesigns gestellt wurden. und später als angeblich einzige Art von Studie, der man vertrauen kann, um unvoreingenommene Schätzungen der Auswirkungen zu erhalten. Alle anderen Formen empirischer Evidenz sind „potenziell voreingenommen“ und daher unzuverlässig. Dies ist ein Plausibilitätsdünkel, wie ich weiter unten zeigen werde.

Aber es ist so plausibel, dass es in der modernen medizinischen Ausbildung routinemäßig gelehrt wird, sodass die meisten Ärzte nur RCT-Evidenz berücksichtigen und alle anderen Formen empirischer Evidenz ablehnen. Es ist so plausibel, dass dieser Autor darüber einen verbalen Streit mit einem medizinisch ungebildeten Fernsehkommentator hatte, der keine anderen Beweise als die Plausibilität lieferte (Whelan, 2020): Ist es nicht „einfach offensichtlich“, dass, wenn Sie Probanden randomisieren, irgendwelche Unterschiede müssen durch die Behandlung verursacht werden, und anderen Arten von Studien kann nicht vertraut werden? Offensichtlich, ja; stimmt, nein.

Wer profitiert von einer alleinigen, obsessiven Konzentration auf RCT-Evidenz? RCTs sind sehr teuer in der Durchführung, wenn sie epidemiologisch valide und statistisch adäquat sein sollen. Sie können Millionen oder zig Millionen Dollar kosten, was ihre Attraktivität weitgehend auf Unternehmen beschränkt, die medizinische Produkte bewerben, die wahrscheinlich Gewinne einbringen, die wesentlich höher sind als diese Kosten. In der Vergangenheit haben die pharmazeutische Kontrolle und Manipulation von RCT-Evidenz im Regulierungsprozess die Fähigkeit, Produkte durch die behördliche Zulassung auf den Markt zu bringen, enorm gesteigert, und die Motivation, dies zu tun, hält bis heute an.

Dieses Problem wurde vom Kongress erkannt, der den Food and Drug Administration Modernization Act von 1997 (FDAMA) verabschiedete, der im Jahr 2000 eingeführt wurde ClinicalTrials.gov Website zur Registrierung aller klinischen Studien, die im Rahmen von Prüfverfahren für neue Arzneimittelanwendungen durchgeführt werden, um die Wirksamkeit experimenteller Arzneimittel für Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankungen zu untersuchen (National Library of Medicine, 2021). Aus verwandten Gründen, die Interessenkonflikte bei klinischen Studien betreffen, werden die ProPublica-Website „Dollars for Docs“ (Tigas et al., 2019), die Zahlungen von Pharmaunternehmen an Ärzte in den Jahren 2009–2018 abdeckt, und die OpenPayments-Website (Centers for Medicare & Medicaid Services , 2022) für Zahlungen von 2013 bis 2021 wurden erstellt und öffentlich durchsuchbar gemacht. Diese Informationssysteme wurden geschaffen, weil die „Plausibilität“, dass die Randomisierung Studienergebnisse automatisch genau und unvoreingenommen macht, als unzureichend erkannt wurde, um mit Forschungsschikanen und unangemessenen Interessenkonfliktmotiven der Prüfer fertig zu werden.

Während diese Versuche, die Korruption in der medizinischen Forschung zu reformieren oder einzuschränken, geholfen haben, gibt es weiterhin falsche Beweise unter dem Deckmantel der EBM. Eines der schlimmsten Beispiele war ein Artikel, der im veröffentlicht wurde New England Journal of Medicine 13. Februar 2020, zu Beginn der Covid-19-Pandemie, mit dem Titel „The Magic of Randomization versus the Myth of Real-World Evidence“ von vier bekannten britischen Medizinstatistikern mit erheblichen Verbindungen zu Pharmaunternehmen (Collins et al ., 2020). Es wurde wahrscheinlich im Januar 2020 geschrieben, bevor die meisten Menschen wussten, dass die Pandemie kommen würde. Dieses Papier behauptet, dass Randomisierung automatisch starke Studien hervorbringt und dass alle nicht-randomisierten Studien beweiserischer Müll sind. Als ich es las, empfand ich es als Estrich gegen meine gesamte Disziplin, die Epidemiologie. Das hat mich sofort gekränkt, aber später habe ich die gravierenden Interessenkonflikte der Autoren verstanden. Die Darstellung, dass nur äußerst unerschwingliche RCT-Evidenz für behördliche Zulassungen geeignet ist, bietet Pharmaunternehmen ein Instrument, um ihre teuren, hochprofitablen Patentprodukte durch wirksame und kostengünstige Off-Label-zugelassene Generika vor Wettbewerb zu schützen, deren Hersteller sich keine großen Mengen leisten könnten RCTs.

Randomisierung

Was ist also der Fehler der Randomisierung, auf den ich angespielt habe, der eine tiefere Untersuchung erfordert, um die relative Gültigkeit von RCT-Studien im Vergleich zu anderen Studiendesigns zu verstehen? Das Problem liegt im Verständnis von verwirrend. Confounding ist ein epidemiologischer Umstand, bei dem ein Zusammenhang zwischen einer Exposition und einem Ergebnis nicht auf der Exposition beruht, sondern zumindest teilweise auf einem dritten Faktor (dem Confounder). Der Confounder ist irgendwie mit der Exposition verbunden, ist aber kein Ergebnis der Exposition.

In solchen Fällen ist die scheinbare Expositions-Ergebnis-Beziehung wirklich auf die Confounder-Ergebnis-Beziehung zurückzuführen. Zum Beispiel könnte eine Studie über Alkoholkonsum und Krebsrisiko möglicherweise durch eine Rauchergeschichte verfälscht werden, die mit dem Alkoholkonsum korreliert (und nicht durch Alkoholkonsum verursacht wird), aber wirklich das erhöhte Krebsrisiko antreibt. Eine einfache Analyse des Alkohol- und Krebsrisikos, abgesehen vom Rauchen, würde einen Zusammenhang zeigen. Sobald jedoch die Wirkung des Rauchens kontrolliert oder angepasst wurde, würde die Beziehung zwischen Alkohol und Krebsrisiko abnehmen oder verschwinden.

Der Zweck der Randomisierung, alles zwischen den Behandlungs- und Kontrollgruppen abzuwägen, besteht darin, potenzielle Verwechslungen zu beseitigen. Gibt es eine andere Möglichkeit, mögliche Verwechslungen zu beseitigen? Ja: Messen Sie die betreffenden Faktoren und passen Sie sie an oder kontrollieren Sie sie in statistischen Analysen. Es zeigt sich also, dass die Randomisierung genau einen möglichen Nutzen hat, der nicht-randomisierten Studien nicht zur Verfügung steht: die Kontrolle von ungemessene Confounder. Wenn biologische, medizinische oder epidemiologische Zusammenhänge in Bezug auf ein interessierendes Ergebnis unvollständig verstanden werden, können möglicherweise nicht alle relevanten Faktoren gemessen werden, und einige dieser nicht gemessenen Faktoren könnten immer noch eine interessierende Assoziation verwirren.

Also Randomisierung, in der Theorie, beseitigt potenzielle Verwirrung durch nicht gemessene Faktoren als Erklärung für einen beobachteten Zusammenhang. Das ist das Plausibilitätsargument. Die Frage ist jedoch, wie gut die Randomisierung in der Realität funktioniert und wer genau durch die Randomisierung ausgeglichen werden muss. Klinische Studien wenden bei allen teilnehmenden Probanden eine Randomisierung an, um die Zuordnung der Behandlungsgruppen zu bestimmen. Wenn Personen im Studienergebnis eine Teilmenge der gesamten Studie darstellen, müssen diese Ergebnispersonen auch in ihren potenziellen Confoundern ausgewogen sein. Wenn zum Beispiel alle Todesfälle in der Behandlungsgruppe Männer und alle in der Placebogruppe Frauen sind, dann wird die Wirkung der Behandlung wahrscheinlich durch das Geschlecht verfälscht. 

Das Problem ist, dass RCT-Studien im Wesentlichen nie explizit eine angemessene Randomisierung ihrer Zielpersonen demonstrieren, und was sie vorgeben, eine Randomisierung für ihre gesamten Behandlungsgruppen zu zeigen, ist fast immer wissenschaftlich irrelevant. Dieses Problem tritt wahrscheinlich auf, weil die Personen, die RCT-Studien durchführen, und die Gutachter und Herausgeber von Zeitschriften, die ihre Artikel prüfen, die epidemiologischen Prinzipien nicht ausreichend verstehen.

In den meisten RCT-Veröffentlichungen stellen die Forscher eine oberflächliche anfängliche beschreibende Tabelle der Behandlungs- und Placebogruppen (als Spalten) gegenüber verschiedenen gemessenen Faktoren (als Zeilen) bereit. Das heißt, die prozentuale Verteilung von Behandlungs- und Placebo-Patienten nach Geschlecht, Altersgruppe, Rasse/ethnischer Zugehörigkeit usw. Die dritte Spalte in diesen Tabellen ist normalerweise die p-Wert-Statistik für die Häufigkeitsdifferenz zwischen den Behandlungs- und Placebo-Patienten für jeden gemessenen Faktor. Vereinfacht gesagt schätzt diese Statistik die Wahrscheinlichkeit, dass ein so großer Häufigkeitsunterschied zwischen behandelten und Placebo-Patienten zufällig aufgetreten sein könnte. Da die Probanden rein zufällig ihren Behandlungsgruppen zugeordnet wurden, ist eine statistische Untersuchung des Randomisierungs-Zufallsprozesses tautologisch und irrelevant. Dass in einigen RCTs einige Faktoren extremer erscheinen können, als es der Zufall unter Randomisierung zulassen würde, liegt nur daran, dass mehrere Faktoren in den Zeilen auf Verteilungsunterschiede untersucht wurden und unter solchen Umständen eine statistische Kontrolle von Mehrfachvergleichen herangezogen werden muss.

Was in der dritten Spalte der RCT-Beschreibungstabelle benötigt wird, ist kein p-Wert, sondern ein Maß für die Größe der Verwechslung des jeweiligen Zeilenfaktors. Confounding wird nicht daran gemessen, wie es aufgetreten ist, sondern daran, wie schlimm es ist. Nach meiner Erfahrung als Berufsepidemiologe ist das beste Einzelmaß für Confounder die prozentuale Änderung der Größenordnung der Beziehung zwischen Behandlung und Ergebnis im Vergleich zu ohne Anpassung für den Confounder. Wenn also beispielsweise die Behandlung mit einer Anpassung an das Geschlecht die Sterblichkeit um 25 % senkt (relatives Risiko = 0.75), aber ohne Anpassung um 50 %, dann wäre das Ausmaß der Verwechslung durch das Geschlecht (0.75 - 0.50)/0.75 = 33 %. Epidemiologen gehen im Allgemeinen davon aus, dass eine Änderung von mehr als 10 % bei einer solchen Anpassung darauf hindeutet, dass Confounding vorhanden ist und kontrolliert werden muss.

Wie ich beobachtet habe, liefern die meisten RCT-Veröffentlichungen nicht das Ausmaß der verwirrenden Schätzungen für ihre Gesamtbehandlungsgruppen und niemals für ihre Ergebnissubjekte. Daher ist es nicht möglich zu sagen, dass die Ergebnissubjekte für alle Faktoren, die in der beschreibenden Tabelle des Papiers angegeben sind, angemessen randomisiert wurden. Aber der potenziell fatale Fehler von RCT-Studien, der sie nicht besser als nicht-randomisierte Studien und in einigen Fällen schlechter machen kann, ist, dass die Randomisierung nur funktioniert, wenn eine große Anzahl von Probanden randomisiert wurde (Deaton und Cartwright, 2018), und dies gilt insbesondere für die Ergebnisthemen, nicht nur auf die gesamte Studie. 

Ziehe in Betracht, eine Münze zehnmal zu werfen. Es kann leicht zufällig zu mindestens sieben Kopf und drei Zahlen oder umgekehrt kommen (34 %). Die Größe dieses Unterschieds, 7/3 = 2.33, ist jedoch potenziell ziemlich groß im Hinblick auf mögliche Verwechslungen. Andererseits wäre das Auftreten der gleichen Größenordnung von 2.33 bei 70 oder mehr Köpfen bei 100 Überschlägen selten, p = 000078. Damit die Randomisierung funktioniert, muss es sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebogruppe eine beträchtliche Anzahl von Ergebnisereignissen geben, sagen wir 50 oder mehr in jeder Gruppe. Dies ist der unausgesprochene potenzielle Hauptfehler von RCT-Studien, der ihr Plausibilitätsargument nutzlos macht, da RCT-Studien im Allgemeinen so konzipiert sind, dass sie genügend statistische Aussagekraft haben, um eine statistische Signifikanz ihres primären Ergebnisses zu finden, wenn die Behandlung wie vorhergesagt wirkt, aber nicht darauf ausgelegt ist, genügend Ergebnisse zu erzielen Probanden sagen, um mögliches Confounding auf weniger als 10 % zu reduzieren.

Ein wichtiges Beispiel für dieses Problem ist das erste veröffentlichte Wirksamkeits-RCT-Ergebnis für den Pfizer BNT162b2 mRNA Covid-19-Impfstoff (Polack et al., 2020). Diese Studie wurde als groß genug (43,548 randomisierte Teilnehmer) und wichtig genug (Covid-19) angesehen, dass sie aufgrund ihrer angenommenen RCT-Plausibilität die Veröffentlichung in der „renommierten“ New England Journal of Medicine. Das primäre Ergebnis der Studie war das Auftreten von Covid-19 mit Beginn mindestens sieben Tage nach der zweiten Dosis des Impfstoffs oder der Placebo-Injektion. Während es jedoch 162 Fälle bei den Placebo-Probanden beobachtete, genug für eine gute Randomisierung, fand es nur acht Fälle bei den Impfstoff-Subjekten, bei weitem nicht genug für eine Randomisierung, um irgendetwas zur Kontrolle der Verwirrung getan zu haben. 

Aus allgemeiner epidemiologischer Erfahrung wäre es unwahrscheinlich, dass ein so großes geschätztes relatives Risiko (ungefähr 162/8 = 20) vollständig auf Confounding zurückzuführen ist, aber die Genauigkeit des relativen Risikos oder seine implizite Wirksamkeit ((20 – 1)/20 = 95 %) ist zweifelhaft. Dass beobachtet wurde, dass dieser verwendete Impfstoff das Infektionsrisiko nicht so wirksam reduziert, ist angesichts der Schwäche des Studienergebnisses aufgrund einer unzureichenden Stichprobengröße nicht überraschend, um sicherzustellen, dass die Randomisierung für die Ergebnisteilnehmer sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebogruppe funktionierte.

Dieses „Eintauchen ins Unkraut“ der Epidemiologie verdeutlicht, warum eine RCT-Studie mit weniger als beispielsweise 50 Outcome-Probanden in jedem einzelnen Behandlungsarm der Studie wenig bis gar keinen Anspruch darauf hat, mögliche Störfaktoren durch nicht gemessene Faktoren zu vermeiden. Aber es macht auch deutlich, warum ein solcher Prozess sein kann schlimmer als eine nicht randomisierte kontrollierte Studie mit der gleichen Exposition und dem gleichen Ergebnis. In nicht randomisierten Studien wissen die Forscher, dass viele Faktoren als mögliche Störfaktoren das Auftreten des Ergebnisses beeinflussen können, also messen sie alles, was sie für relevant halten, um diese Faktoren dann in den statistischen Analysen anzupassen und zu kontrollieren. 

In RCTs gehen die Prüfer jedoch routinemäßig davon aus, dass die Randomisierung erfolgreich war, und führen daher unbereinigte statistische Analysen durch, die möglicherweise verfälschte Ergebnisse liefern. Wenn Sie sehen, dass RCTs aufgrund ihrer Zehntausenden von Teilnehmern als „große“ Studien dargestellt werden, schauen Sie darüber hinaus auf die Anzahl der primären Outcome-Ereignisse in den Behandlungsarmen der Studie. Studien mit einer geringen Anzahl von primären Outcome-Ereignissen sind nutzlos und sollten nicht veröffentlicht werden, geschweige denn als Grundlage für öffentliche Gesundheits- oder politische Erwägungen herangezogen werden.

Empirische Evidenz

Nachdem Sie all das Vorstehende gelesen haben, könnten Sie denken, dass diese Argumente bezüglich randomisierter vs. nicht randomisierter Studien sehr plausibel sind, aber was ist mit empirischen Beweisen, die sie stützen? Dafür wurde eine sehr gründliche Analyse durch die Cochrane Library Database of Systematic Reviews (Anglemyer et al., 2014) durchgeführt. Diese Studie durchsuchte umfassend sieben elektronische Publikationsdatenbanken für den Zeitraum von Januar 1990 bis Dezember 2013, um alle systematischen Übersichtsarbeiten zu identifizieren, die „quantitative Effektgrößenschätzungen zur Messung der Wirksamkeit oder Wirksamkeit von Interventionen, die in [randomisierten] Studien getestet wurden, mit denen verglichen, die in Beobachtungsstudien getestet wurden. ” In der Tat eine Meta-Analyse der Meta-Analysen, umfasste die Analyse viele tausend individuelle Studienvergleiche, die in 14 Übersichtsarbeiten zusammengefasst wurden. 

Die Quintessenz: durchschnittlich nur 8 % Unterschied (95 % Konfidenzgrenzen, −4 % bis 22 %, nicht statistisch signifikant) zwischen den RCTs und ihren entsprechenden nicht randomisierten Studienergebnissen. Zusammenfassend zeigt dieser Wissensbestand – sowohl der empirische als auch der auf epidemiologischen Prinzipien basierende –, dass randomisierte Studien entgegen der sogenannten „Plausibilität“ keinen automatischen Rang als Goldstandard für medizinische Beweise oder als die einzig akzeptable Form von haben medizinische Beweise, und dass jede Studie kritisch und objektiv auf ihre eigenen Stärken und Schwächen hin untersucht werden muss und inwieweit diese Stärken und Schwächen für die gezogenen Schlussfolgerungen von Bedeutung sind.

Andere Plausibilitäten

Während der Covid-19-Pandemie wurden zahlreiche andere Behauptungen wissenschaftlicher Beweise verwendet, um die öffentliche Gesundheitspolitik zu rechtfertigen, einschließlich für die Ausrufung des Pandemienotstands selbst. Vielen von ihnen liegt das plausible, aber trügerische Prinzip zugrunde, dass das Ziel des Pandemiemanagements im Bereich der öffentlichen Gesundheit darin besteht, die Zahl der mit dem SARS-CoV-2-Virus infizierten Menschen zu minimieren. 

Diese Politik mag offensichtlich erscheinen, aber sie ist als pauschale Politik falsch. Was es zu minimieren gilt, sind die schädlichen Folgen der Pandemie. Wenn eine Infektion für die meisten Menschen zu unangenehmen oder lästigen Symptomen führt, aber zu keinen ernsthaften oder langfristigen Problemen – wie dies im Allgemeinen bei SARS-CoV-2 der Fall ist, insbesondere in der Omicron-Ära –, dann gäbe es keinen greifbaren Nutzen für die allgemeine öffentliche Gesundheit Eingriffe und Beschränkungen, die die natürlichen oder wirtschaftlichen Rechte dieser Personen verletzen und selbst Schaden verursachen. 

Westliche Gesellschaften, einschließlich der USA, nehmen die jährlichen Wellen von Atemwegsinfektionen ohne deklarierte Pandemie-Notfälle in Kauf, obwohl sie jedes Jahr Millionen von infizierten Personen hervorbringen, da die Folgen einer Infektion im Allgemeinen als medizinisch gering angesehen werden und sogar einige Zehntausend Todesfälle berücksichtigen jährlich. 

In den ersten Monaten der Covid-19-Pandemie wurde festgestellt, dass das Infektionssterblichkeitsrisiko über die Altersspanne um mehr als das 1,000-fache schwankt und dass Menschen ohne chronische Gesundheitsprobleme wie Diabetes, Fettleibigkeit, Herzerkrankungen, Nierenerkrankungen, Krebsanamnese usw. hatten ein vernachlässigbares Mortalitätsrisiko und ein sehr geringes Risiko für einen Krankenhausaufenthalt. Zu diesem Zeitpunkt war es einfach, Kategorien von Personen mit hohem Risiko zu definieren, die im Durchschnitt von Interventionen im Bereich der öffentlichen Gesundheit profitieren würden, und Personen mit geringem Risiko, die die Infektion ohne nennenswerte oder langfristige Probleme erfolgreich überstehen würden. Daher war ein obsessives, einheitliches Pandemiemanagementsystem, das nicht zwischen Risikokategorien unterschied, von Anfang an unvernünftig und repressiv.

Demnach haben durch Plausibilität geförderte Maßnahmen zur Reduzierung der Infektionsübertragung, selbst wenn sie zu diesem Zweck wirksam gewesen wären, einem guten Pandemiemanagement nicht gedient. Diese Maßnahmen wurden jedoch nie von vornherein durch wissenschaftliche Beweise gerechtfertigt. Die Six-Foot Social Distancing Rule war eine willkürliche Erfindung der CDC (Dangor, 2021). Leistungsansprüche für das Tragen von Gesichtsmasken haben selten zwischen dem potenziellen Nutzen für den Träger – für den ein solches Tragen eine persönliche Entscheidung wäre, ob er ein theoretischeres Risiko eingehen möchte oder nicht – und dem Nutzen für Umstehende, sogenannte „Quellenkontrolle“, unterschieden, wobei dies öffentlich ist Gesundheitserwägungen könnten zutreffen. Studien zur maskenbasierten Quellenkontrolle für Atemwegsviren, bei denen die Studien ohne schwerwiegende Mängel sind, haben keinen nennenswerten Nutzen bei der Reduzierung der Infektionsübertragung gezeigt (Alexander, 2021; Alexander, 2022; Burns, 2022).

Lockdowns für die allgemeine Bevölkerung wurden in den westlichen Ländern nie angewandt und haben keine Wirkung, um etwas anderes zu tun, als das Unvermeidliche zu verschieben (Meunier, 2020), wie die australischen Bevölkerungsdaten deutlich machen (Worldometer, 2022). In der abschließenden Diskussion über Maßnahmen der öffentlichen Gesundheit zur Bekämpfung der pandemischen Influenza (Inglesby et al., 2006), stellen die Autoren fest: „Es gibt keine historischen Beobachtungen oder wissenschaftlichen Studien, die die Quarantäne von Gruppen möglicherweise infizierter Personen über längere Zeiträume unterstützen, um die Ausbreitung der Influenza zu verlangsamen. Eine Schreibgruppe der Weltgesundheitsorganisation (WHO) kam nach Durchsicht der Literatur und Berücksichtigung zeitgenössischer internationaler Erfahrungen zu dem Schluss, dass „erzwungene Isolation und Quarantäne unwirksam und unpraktisch sind“. … Die negativen Folgen einer groß angelegten Quarantäne sind so extrem (erzwungene Einsperrung kranker Menschen in den Brunnen; vollständige Bewegungseinschränkung großer Bevölkerungsgruppen; Schwierigkeiten, Menschen innerhalb der Quarantänezone mit lebenswichtigen Vorräten, Medikamenten und Lebensmitteln zu versorgen), dass diese Milderung Maßnahme sollte von ernsthaften Erwägungen ausgeschlossen werden.“

In Bezug auf Reisebeschränkungen haben Inglesby et al. (2006) stellen fest: „Reisebeschränkungen wie die Schließung von Flughäfen und die Kontrolle von Reisenden an den Grenzen waren in der Vergangenheit unwirksam. Die Schreibgruppe der Weltgesundheitsorganisation kam zu dem Schluss, dass „Screening und Quarantäne, die Reisende an internationalen Grenzen einreisen, die Viruseinschleppung in früheren Pandemien nicht wesentlich verzögert haben … und in der Neuzeit wahrscheinlich noch weniger wirksam sein werden.“ Über Schulschließungen (Inglesby et al., 2006): „Bei früheren Influenza-Epidemien waren die Auswirkungen von Schulschließungen auf die Krankheitsraten gemischt. Eine Studie aus Israel berichtete von einem Rückgang der Atemwegsinfektionen nach einem zweiwöchigen Lehrerstreik, aber der Rückgang war nur an einem einzigen Tag erkennbar. Auf der anderen Seite, als die Schulen während der Pandemie von 2 in Chicago wegen Winterferien schlossen, „erkrankten mehr Influenza-Fälle unter den Schülern … als während der Schulzeiten.“

Diese Diskussion macht deutlich, dass diese Maßnahmen, die angeblich die Virusübertragung auf der Grundlage von Plausibilitätsargumenten für ihre Wirksamkeit stören, sowohl für die Bewältigung der Pandemie fehlgeleitet als auch nicht durch wissenschaftliche Beweise für die Wirksamkeit bei der Verringerung der Ausbreitung belegt wurden. Ihre groß angelegte Förderung hat das Versagen der öffentlichen Gesundheitspolitik in der Covid-19-Ära aufgezeigt.

Plausibilität vs. schlechte Wissenschaft

Es könnte argumentiert werden, dass verschiedene Gesundheitspolitiken sowie Informationen, die der allgemeinen Öffentlichkeit zur Verfügung gestellt werden, nicht durch Plausibilität gestützt wurden, sondern durch schlechte oder tödlich fehlerhafte Wissenschaft, die sich als echte Wissenschaft ausgibt. Zum Beispiel in seiner internen, nicht von Experten begutachteten Zeitschrift, Wöchentliche Berichte über Morbidität und Mortalität, CDC hat eine Reihe von Analysen zur Wirksamkeit von Impfstoffen veröffentlicht. Diese Berichte beschrieben Querschnittsstudien, analysierten sie jedoch so, als ob es sich um Fall-Kontroll-Studien handelte, und verwendeten systematisch geschätzte Odds-Ratio-Parameter anstelle relativer Risiken, um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu berechnen. Wenn die Studienergebnisse selten sind, sagen wir weniger als 10 % der Studienteilnehmer, dann können die Odds Ratios die relativen Risiken annähern, aber ansonsten neigen die Odds Ratios dazu, überschätzt zu werden. In Querschnittsstudien können die relativen Risiken jedoch direkt berechnet und durch die Relative-Risk-Regression (Wacholder, 1986) um potenzielle Confounder bereinigt werden, ähnlich wie bei der Verwendung der logistischen Regression in Fall-Kontroll-Studien.

Ein repräsentatives Beispiel ist eine Studie zur Wirksamkeit von Covid-19-Impfstoffen der dritten Dosis (Tenforde et al., 2022). In diese Studie „… rekrutierte das IVY-Netzwerk 4,094 Erwachsene im Alter von ≥ 18 Jahren“ und nach Ausschluss relevanter Probanden „wurden 2,952 Krankenhauspatienten eingeschlossen (1,385 Fallpatienten und 1,567 Nicht-COVID-19-Kontrollen).“ Querschnittsstudien – von Natur aus – identifizieren die Gesamtzahl der Probanden, während die Anzahl der Fälle und Kontrollen sowie der exponierten und nicht exponierten Personen außerhalb der Intervention des Forschers erfolgt, dh durch welche natürlichen Prozesse auch immer die untersuchten medizinischen, biologischen und epidemiologischen Mechanismen zugrunde liegen. Durch die Auswahl einer Gesamtzahl von Probanden, die Tenforde et al. Studie ist per Definition ein Querschnittsdesign. Diese Studie berichtete über eine Impfstoffwirksamkeit von 82 % bei Patienten ohne immunschwächende Erkrankungen. Diese Schätzung spiegelt ein angepasstes Quotenverhältnis von 1 – 0.82 = 0.18 wider. Der Anteil der Fallpatienten unter den Geimpften betrug jedoch 31 % und unter den Ungeimpften 70 %, was beides nicht ausreichend selten ist, um die Verwendung der Odds-Ratio-Näherung zur Berechnung der Impfstoffwirksamkeit zuzulassen. Anhand der Zahlen in Tabelle 3 des Studienberichts berechne ich ein nicht angepasstes relatives Risiko von 0.45 und ein ungefähr angepasstes relatives Risiko von 0.43, was die wahre Impfstoffwirksamkeit von 1 – 0.43 = 57 % ergibt, was wesentlich anders und viel schlechter ist als die 82 %. in der Zeitung vorgestellt.

In einem anderen Kontext wurde, nachdem ich einen zusammenfassenden Übersichtsartikel über die Verwendung von Hydroxychloroquin (HCQ) für die frühe ambulante Covid-19-Behandlung (Risch, 2020) veröffentlicht hatte, eine Reihe von Studien zu klinischen Studien veröffentlicht, um zu zeigen, dass HCQ unwirksam ist . Die ersten dieser sogenannten „Widerlegungen“ wurden bei hospitalisierten Patienten durchgeführt, deren Krankheit in Pathophysiologie und Behandlung fast völlig anders ist als eine frühe ambulante Krankheit (Park et al., 2020). Die wichtigen Endpunkte, die ich in meinem Review angesprochen hatte, Krankenhausaufenthaltsrisiken und Sterblichkeit, wurden in diesen Arbeiten durch die Konzentration auf subjektive und weniger wichtige Endpunkte wie die Dauer der Virustest-Positivität oder die Dauer des Krankenhausaufenthalts abgelenkt.

Anschließend wurden RCTs zur ambulanten Anwendung von HCQ veröffentlicht. Ein typisches ist das von Caleb Skipper et al. (2020). Der primäre Endpunkt dieser Studie war eine Veränderung der insgesamt selbstberichteten Symptomschwere über 14 Tage. Dieser subjektive Endpunkt war von geringer pandemischer Bedeutung, insbesondere da die Probanden in Studien dieser Forschungsgruppe mäßig erkennen konnten, ob sie sich im HCQ- oder Placebo-Arm der Studie befanden (Rajasingham et al., 2021) und somit die Selbst- Die gemeldeten Ergebnisse waren für die Medikationsarme nicht allzu blind. Aus ihren statistischen Analysen kamen die Autoren zu Recht zu dem Schluss, dass „Hydroxychloroquin die Schwere der Symptome bei ambulanten Patienten mit frühem, mildem COVID-19 nicht wesentlich verringerte“. Die allgemeinen Medien berichteten jedoch, dass diese Studie zeige, dass „Hydroxychloroquin nicht wirkt“. Zum Beispiel Jen Christensen (2020) in CNN Gesundheit über diese Studie: „Das Malariamedikament Hydroxychloroquin hat laut einer am Donnerstag in der medizinischen Fachzeitschrift veröffentlichten Studie nicht im Krankenhaus behandelten Patienten mit leichten Covid-19-Symptomen geholfen, die früh in ihrer Infektion behandelt wurden Annals of Internal Medicine" 

Tatsächlich berichtete die Skipper-Studie jedoch über die beiden wichtigen Endpunkte, das Risiko einer Krankenhauseinweisung und die Sterblichkeit: mit Placebo 10 Krankenhauseinweisungen und 1 Tod; mit HCQ, 4 Krankenhauseinweisungen und 1 Tod. Diese Zahlen zeigen ein um 60 % reduziertes Risiko einer Krankenhauseinweisung, was, obwohl statistisch nicht signifikant (p = 0.11), vollständig mit allen anderen Studien zum Krankenhauseinweisungsrisiko für die Verwendung von HCQ bei ambulanten Patienten übereinstimmt (Risch, 2021). Nichtsdestotrotz reicht diese kleine Anzahl von Ergebnisereignissen bei weitem nicht aus, um bei der Randomisierung irgendwelche Faktoren auszugleichen, und die Studie ist auf dieser Grundlage im Wesentlichen nutzlos. Aber es wurde in der Laienliteratur immer noch fälschlicherweise dahingehend interpretiert, dass HCQ im ambulanten Bereich keinen Nutzen bringt.

Schlussfolgerungen

Viele andere Fälle von plausiblem wissenschaftlichem Geschwätz oder schlechter Wissenschaft sind während der Covid-19-Pandemie aufgetreten. Wie bei den zurückgezogenen Surgisphere-Papieren zu sehen war, veröffentlichen medizinische Fachzeitschriften diesen Unsinn routinemäßig und unkritisch, solange die Schlussfolgerungen mit der Regierungspolitik übereinstimmen. Dieses gefälschte Wissen wurde auf höchster Ebene von NSC, FDA, CDC, NIH, WHO, Wellcome Trust, AMA, medizinischen Fachgremien, staatlichen und lokalen Gesundheitsbehörden, multinationalen Pharmaunternehmen und anderen Organisationen auf der ganzen Welt verbreitet die ihre Verantwortung gegenüber der Öffentlichkeit verletzt haben oder sich bewusst dafür entschieden haben, die gefälschte Wissenschaft nicht zu verstehen. 

Der US-Senat stimmte kürzlich zum dritten Mal für die Beendigung des Ausnahmezustands Covid-19, doch Präsident Biden erklärte, er werde aus „Angst“ vor einer Wiederholung ein Veto gegen die Maßnahme einlegen Fallzahlen. Meine Kollegen und ich haben vor fast einem Jahr argumentiert, dass der Pandemie-Notstand vorbei sei (Risch et al., 2022), doch die falsche Berufung auf Fälle zählt, um die Unterdrückung der Menschenrechte unter dem Deckmantel des „Notstands“ zu rechtfertigen, geht unvermindert weiter.

Massive Zensur durch die traditionellen Medien und einen Großteil der sozialen Medien hat die meisten öffentlichen Diskussionen über diese schlechte und gefälschte Wissenschaft blockiert. Zensur ist das Werkzeug des Unhaltbaren, da gültige Wissenschaft sich von Natur aus selbst verteidigt. Bis die Öffentlichkeit den Unterschied zwischen Plausibilität und Wissenschaft zu verstehen beginnt und wie groß der Aufwand war, ein wissenschaftliches „Produkt“ in Massenproduktion herzustellen, das wie Wissenschaft aussieht, es aber nicht ist, wird der Prozess weitergehen und Führer, die nach autoritärer Macht streben, werden sich weiterhin darauf verlassen wegen Scheinbegründung.

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