Präambel
Die ideale Publikationsplattform für diese Arbeit wäre eine biomedizinische Fachzeitschrift. Es besteht jedoch keine Chance, dass eine herkömmliche Zeitschrift den Artikel annehmen würde. Warum? Weil die Ergebnisse, wie der Titel bereits andeutet, bahnbrechend sind.
Dieser Beitrag ist fachlich, die Einleitung hingegen nicht. Für den nicht-akademischen Leser erfüllt die Einleitung zwei Zwecke: 1) Sie erzählt eine interessante Geschichte über die Entstehung dieser Arbeit und 2) fasst meine Ergebnisse kurz zusammen.
Bleiben Sie also zumindest bis zum Ende dieses Abschnitts bei mir.
Obwohl ich über 200 wissenschaftliche Publikationen veröffentlicht habe, waren nur wenige wirklich innovativ im Sinne einer kreativen Idee, die zu einer interessanten Entdeckung führte. Die meisten waren wenig inspirierend, „normale“ Wissenschaft. Ich habe mich oft gefragt, wie diese seltenen Fälle entstanden sind, und rückblickend war es nie langes Nachdenken. Vielmehr war es ein unerklärlicher Funke, ein Moment, in dem mir eine Idee wie aus dem Nichts in den Sinn kam oder sich lose Teile zusammenfügten. Diese Arbeit hatte etwas von beidem.
Ich habe den Ergebnissen der Pfizer-Studie nie getraut. Diese 95%ige Wirksamkeit gegen ein Atemwegsvirus war zu gut, um wahr zu sein – beispiellos im Zusammenhang mit einer viralen Atemwegsinfektion. Ich konnte mir jedoch nicht erklären, was schiefgelaufen sein könnte.
Ich arbeite gerade an einem aktuellen Projekt. BeitragIch schloss daraus, dass die Ursache in der Fallermittlung liegen muss. Aus welchen Gründen auch immer, wurden in der Impfgruppe viele Fälle übersehen, weshalb die ursprünglichen Ergebnisse nicht verlässlich sind. Gibt es eine andere Möglichkeit, die tatsächliche Wirksamkeit gegen symptomatische Infektionen anhand der Studiendaten abzuschätzen? Die zu erwartende Antwort lautet: „Wahrscheinlich nicht.“
Zufällig entdeckte ich ein weiteres Dokument zur Pfizer-Studie mit dem Titel „Final Full Clinical Study Report“. In diesem umfangreichen Dokument gab Pfizer Schätzungen zur Wirksamkeit gegen asymptomatische Infektionen an, die auf einem Bluttest bei allen Teilnehmern (Anti-N-Antikörper) basierten.
Gibt es eine Möglichkeit, die Wirksamkeit gegen symptomatische Infektionen anhand der Wirksamkeit gegen asymptomatische Infektionen abzuschätzen??
Das war der Auslöser: die Frage, die zwei offene Fragen miteinander verband. Die Beantwortung war nicht allzu schwierig. Einfache Rechenarbeit.
Jede Analyse basiert auf bestimmten Prämissen oder Annahmen. Hier benötigte ich zwei:
Zunächst ging ich davon aus, dass der Impfstoff eine Infektion nicht verhindert. Er könnte lediglich die Symptome einer Infektion lindern. Diese Annahme ist mittlerweile weithin anerkannt, und ich konnte sie anhand der Studiendaten indirekt belegen.
Meine zweite Annahme betraf die Aufteilung der Infektionen in asymptomatische und symptomatische Fälle. Es liegen Daten zu diesem Thema vor, darunter auch Daten, die ich aus der Studie gewinnen konnte.
Der Rest der Arbeit bestand lediglich aus einer einfachen Gleichung, die ich einer alten Arbeit entnommen hatte, und einigen Zeilen in einer Excel-Datei, die ich am Ende zeigen werde.
Ich habe einen Spoiler versprochen:
Von mehr als einem halben Dutzend verschiedener Berechnungen ergab eine eine Wirksamkeit von null Prozent, eine von 50 Prozent und alle anderen – bis zu 25 Prozent. Wir sollten uns an die Mehrheit halten: Die Wirksamkeit lag bei maximal 25 Prozent. Und das noch vor dem Nachlassen der Wirkung…
Datenquellen
Um Daten zu asymptomatischen und symptomatischen Infektionen zusammenzuführen, musste ich ein geeignetes Zeitfenster finden, in dem beide Datentypen verfügbar waren. Dies war der Zeitraum zwischen der zweiten Dosis (verabreicht 21 Tage nach der ersten Dosis) und einem Monat später, ein Zeitraum, in dem die berichtete Wirksamkeit zwischen 90.5 % und 94.8 % lag.
Die Daten stammten aus zwei Quellen: dem berühmten Krepppapier in die New England Journal of Medicine und das Pfizer-Dokument, das ich in der Einleitung erwähnt habe und das vermutlich der FDA vorgelegt wurde. Unten finden Sie Screenshots der verwendeten Daten. Rote Rechtecke wurden hinzugefügt.
Quelle: The New England Journal of Medicine
Quelle: ein Pfizer-Dokument mit dem Titel „Abschließender vollständiger klinischer Studienbericht“Voruntersuchung
Die Ausgangstabelle ist einfach: die Anzahl der Fälle von symptomatischer und asymptomatischer Infektion in den beiden Studienarmen innerhalb eines Monats nach der zweiten Dosis.
Die Zahlen in der rechten Spalte wurden aus Tabelle 36 übernommen. Die Zahl 4 basiert auf der Grafik, die Zahl 90 wurde anhand der Tabelle unterhalb der Grafik geschätzt: 21 Fälle in 7 Tagen zwischen der zweiten und sechsten Dosis (Tag 7 gehört zur nächsten Kategorie). Das entspricht 3 Fällen pro Tag und 90 Fällen in 30 Tagen. Eine ähnliche Schätzung ergibt sich bei einer konstanten Steigung und 275 Fällen in etwa 100 Tagen.
Die Häufigkeit asymptomatischer Infektionen in der Placebogruppe liegt bei etwa 50 %, was plausibel ist. Schätzungen in der Literatur reichen von einem Drittel bis zur Hälfte aller Infektionen. Sowohl 50 % als auch 30 % werden später in der Berechnung verwendet.
Wie gleich erläutert wird, ist die Zahl in der rechten oberen Zelle (34) falsch, aber ich werde die Tabelle verwenden, um Risikoverhältnisse (RR) und Chancenverhältnisse (OR) zu berechnen, um einige grundlegende Punkte zu veranschaulichen.
Risiko wird als Wahrscheinlichkeit interpretiert, die durch einen Anteilswert geschätzt wird. Die Chancen (Odds) sind formal als das Verhältnis komplementärer Wahrscheinlichkeiten definiert (z. B. 0.514/0.486 unten), können aber auch als das Verhältnis eines Ereignisses zum komplementären Ereignis berechnet werden (z. B. beträgt die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Infektion in der Placebogruppe 90/85).
Die Tabelle und die folgenden Stichpunkte beziehen sich auf Personen. die infiziert waren.
- Wenn eine Impfung die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Infektion verringert (RR = 0.20; Wirksamkeit = 80 %), muss sie die Wahrscheinlichkeit einer asymptomatischen Infektion erhöhen („RR“ = 1.84; Wirksamkeit = -84 %). Eine negative Wirksamkeit ist hier offensichtlich ein positives Ergebnis. Analog dazu erhöht eine Behandlung, die die Sterblichkeit einer Krankheit senkt, das Überleben der Patienten.
- Das relative Risiko (RR) einer symptomatischen Infektion (0.20) ist NICHT der Kehrwert des relativen Risikos (RR) einer asymptomatischen Infektion (1/1.84 = 0.54). Dies ist ein allgemeines statistisches Phänomen.
- Im Gegensatz dazu ist die Odds Ratio (OR) einer symptomatischen Infektion (0.11) der Kehrwert der OR einer asymptomatischen Infektion (1/9 = 0.11). Auch dies ist ein allgemeines Phänomen, das sich als hilfreich erweisen wird.
Man beachte, dass für beide Ergebnisse das Chancenverhältnis weiter vom Nullwert entfernt ist als das Risikoverhältnis: 0.11 < 0.20 < 1 und 9.00 > 1.84 > 1. Das ist ein bekannter Zusammenhang.
Ich habe kürzlich einen Beitrag zu den Daten über asymptomatische Infektionen in der Pfizer-Studie. Kurz gesagt, die von ihnen berichteten Schätzungen (Tabelle 36 oben), eine Wirksamkeit von 50 % bis 60 %, sind falsch, da der Bluttest deutlich mehr Infektionen nach der Impfung nicht erfasst als Infektionen bei Ungeimpften. Basierend auf Daten aus zwei Studien – eine davon berichtet über der Pfizer-Impfstoff und eine weitere auf der Moderna-Impfstoff — der tatsächliche Prozentsatz der Infektionen nach der Impfung beträgt zwei bis drei mal Der Prozentsatz derjenigen, die eine Serokonversion aufweisen. Durch Anwendung von drei Korrekturfaktoren aus diesem Bereich auf die obere Zelle (fettgedruckt) erhalten wir die folgenden Ergebnisse für symptomatische Infektionen.
Nach Korrektur der Anzahl asymptomatischer Infektionen in der Impfgruppe stimmen die Schätzungen der Wirksamkeit gegen symptomatische Infektionen – bei infizierten Personen – mit den einen Monat nach der zweiten Dosis gemeldeten Ergebnissen überein: zwischen 90 % und 95 %. Das ist beruhigend.
Am wichtigsten ist, dass die Ähnlichkeit der Schätzwerte bei infizierten Teilnehmern mit den Schätzwerten bei allen Teilnehmern die erste Annahme stützt. Alle im Rahmen der Studie berichteten Effekte auf symptomatische Infektionen, ob korrekt oder inkorrekt, beruhten auf der Verhinderung von Symptomen nach einer Infektion. Der Impfstoff verhinderte keine Infektionen. Bisher unbekannt, hat die Studie tatsächlich den Effekt auf die Symptome geschätzt. wenn infiziert.
Abschätzung der tatsächlichen Wirksamkeit gegen symptomatische Infektionen
Die Ergebnisse der Studie und meine obenstehende, übereinstimmende Analyse setzen eine korrekte Zählung der symptomatischen Fälle in der Impfstoffgruppe voraus. Wenn diese Zahl (z. B. 4 oben) nicht vertrauenswürdigKeines der beiden Ergebnissätze ist gültig.
Können wir auf die Notwendigkeit verzichten, uns auf diese Zahl zu verlassen? Können wir RR (symptomatische Infektion) von RR (asymptomatische Infektion)? Wir wissen bereits, wie wir für Letzteres eine korrigierte Spannweite erhalten.
Wie bereits erläutert, können wir nicht einfach den Kehrwert des Risikoverhältnisses nehmen, weil
Für das Chancenverhältnis gilt jedoch folgende Gleichung.
Das Risikoverhältnis und das Chancenverhältnis sind nicht gleich (außer sie sind 1). Es besteht jedoch ein nichtlinearer Zusammenhang. Funktion das verbindet sie.
Diese Gleichung kann bei Bedarf umgestellt werden, um aus dem Risikoverhältnis die Chancenquote zu berechnen.
p0 ist das „Basisrisiko“. In unserem Fall ist es entweder die Wahrscheinlichkeit einer asymptomatischen Infektion oder die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Infektion in der ungeimpften Gruppe (Placebo-Gruppe), je nachdem, welches Ergebnis von Interesse ist.
Wir verfügen also über einen Rechenweg, der vom Risikoverhältnis einer asymptomatischen Infektion zum Risikoverhältnis einer symptomatischen Infektion ausgeht und nicht auf der korrekten Zählung symptomatischer Infektionen im Impfarm beruht.
Sensitivitätsanalyse
Wie bereits gezeigt (Tabelle 36), lag die berichtete Wirksamkeit gegen asymptomatische Infektionen bei 50 % bis 60 %, was einem Risikoverhältnis zwischen 0.4 und 0.5 entspricht. Ich habe einen Wert von 0.5 verwendet. Die Ergebnisse sind schlechter (geringere Wirksamkeit gegen symptomatische Infektionen), wenn das Risikoverhältnis 0.4 beträgt. Daher zeige ich nur ein Beispiel, das beste Ergebnis.
Meine Sensitivitätsanalyse umfasste zwei veränderliche Faktoren:
- Drei Korrekturfaktoren (2, 2.5, 3) des Risikoverhältnisses einer asymptomatischen Infektion berücksichtigen die Untererfassung von Infektionen nach der Impfung durch den Anti-N-Antikörper-Bluttest. Ein berichtetes (verzerrtes) Risikoverhältnis von 0.5 wird entsprechend auf 1, 1.25 und 1.5 korrigiert. Die Impfung hat entweder keine Wirkung oder erhöht das Risiko (die Wahrscheinlichkeit) einer asymptomatischen Infektion.
- Zwei Anteile einer asymptomatischen Infektion: 0.5, wie in den Daten beobachtet, und 0.3, die Untergrenze in der Literatur.
Dies sind die Ergebnisse (Impfstoffwirksamkeit in Fettdruck).
Wenn das korrigierte Risikoverhältnis für asymptomatische Infektionen 1 beträgt, ist die Berechnung überflüssig. Der Impfstoff hat unabhängig vom Anteil asymptomatischer Infektionen keine Wirkung auf beide Infektionsarten.
Um die einzelnen Schritte zu veranschaulichen, betrachten wir andernfalls die zweite Zeile. Das von Pfizer angegebene, verzerrte Risikoverhältnis einer asymptomatischen Infektion (0.5) wird auf 1.25 korrigiert. Dabei wird angenommen, dass 50 % der Infektionen asymptomatisch verlaufen (pSetzt man 0 = 0.5 in die Umrechnungsgleichung ein, ergibt sich eine Odds Ratio von 1.667. Durch Umkehrung dieser Gleichung erhält man die Odds Ratio für eine symptomatische Infektion (0.6). Umgerechnet in ein Risikoverhältnis ergibt sich daraus 0.75, was einer Wirksamkeit von 25 % gegen symptomatische Infektionen entspricht.
Die Ergebnisse sprechen für sich. Abgesehen von einer Ausnahme liegen sie näher an Null als an 95 %.
Epilog
Sind die Ergebnisse gültig? Ich denke schon, natürlich.
Könnte ich mich irren? Niemand irrt sich immer. Allerdings müsste mir jemand meine Fehler in der Analyse aufzeigen, und das ist unwahrscheinlich. Wird dieser Beitrag überhaupt eine Reaktion der Gegenseite hervorrufen? Für die meisten Menschen, auch für Wissenschaftler, ist die Infragestellung eines alten Prozesses ein Sturm im Wasserglas. (Sie vergessen, dass die Suche nach der Wahrheit kein Verfallsdatum hat.)
Aber vielleicht geschieht ein Wunder. Vielleicht lesen Verantwortliche der NIH oder der FDA diesen Beitrag, prüfen die Ergebnisse auf ihre Gültigkeit und bitten einige Methodiker um eine Überprüfung. Sollten die Ergebnisse nicht angefochten werden, leiten sie meine Analyse und die Gutachten an Pfizer weiter, bitten um eine Stellungnahme und veröffentlichen alles.
Darf ich einen berühmten Satz zitieren?
Ich habe einen Traum.
Anerkennung
Ich danke Tomas Fürst für seine Anmerkungen zu einem Entwurf für einen Beitrag.
Veröffentlicht von Medium
Dr. Eyal Shahar ist emeritierter Professor für öffentliche Gesundheit in Epidemiologie und Biostatistik. Seine Forschungsschwerpunkte sind Epidemiologie und Methodik. In den letzten Jahren hat Dr. Shahar auch bedeutende Beiträge zur Forschungsmethodik geleistet, insbesondere im Bereich der Kausaldiagramme und Vorurteile.
