Einblick in die Sicherheitsbilanz hinter Israels früher Warnung vor Myokarditis an globale Gesundheitsbehörden

Am 28. Februar 2021 alarmierte das israelische Gesundheitsministerium die Gesundheitsbehörden beiderseits des Atlantiks über ein neu auftretendes Sicherheitssignal für das Herz-Kreislauf-System im Zusammenhang mit dem Covid-19-Impfstoff von Pfizer.

Die Warnung erfolgte gut zwei Monate, nachdem Israel eine der schnellsten Impfkampagnen der Welt gestartet und sich damit an die Spitze der globalen Impfkampagne gesetzt hatte.

An diesem Tag informierte das Ministerium die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) über eine Untersuchung zu einem „Sicherheitssignal für Myokarditis/Perimyokarditis bei jungen Erwachsenen (16–30 Jahre)“ und gab bereits Berichte über rund 40 Fälle an. Ein internes Memo der CDC vom selben Tag vermerkte, dass in Israel „zahlreiche Meldungen über Myokarditis, insbesondere bei jungen Menschen“, vorlägen und man Kontakt zur CDC und FDA suche, um das Problem zu besprechen. Die Nachricht wurde als „Hoch“ eingestuft.

Drei Tage später schrieb Dr. Roee Singer, stellvertretende Direktorin für Epidemiologie im israelischen Gesundheitsministerium, direkt an die CDC : „Wir beobachten eine große Anzahl von Myokarditis- und Perikarditis-Fällen bei jungen Menschen kurz nach der Verabreichung des Pfizer-COVID-19-Impfstoffs. Wir möchten dieses Problem mit einem zuständigen Experten der CDC besprechen.“

Es war in jeder Hinsicht ein Moment, in dem man sagte: „Houston, wir haben ein Problem.“

Der Alarm war ausgelöst worden. Doch was genau hatten die israelischen Gesundheitsbehörden beobachtet, das diesen Alarm auslöste? Und wann und wie wurde diese Warnung an Ärzte und die Öffentlichkeit weitergegeben?

Unsere kürzlich im EXCLI Journal veröffentlichte Studie legt einen internen Datensatz des israelischen Gesundheitsministeriums zur Arzneimittelsicherheit offen und analysiert ihn. Dieser Datensatz wurde uns von einem Hinweisgeber zur Verfügung gestellt, dessen Identität wir schützen. Die Datei trägt den hebräischen Titel „Berichte über Krankenhausaufenthalte und Todesfälle an Pfizer“ und enthält detaillierte Fallberichte, die vom Gesundheitsministerium während der Impfkampagne dokumentiert wurden.

Die Aufzeichnungen wurden nicht erst Jahre später rekonstruiert, nachdem impfstoffbedingte Myokarditis zu einem anerkannten Sicherheitsrisiko geworden war. Sie wurden in Echtzeit erstellt, als das Signal auftrat. 

Der uns zur Verfügung gestellte Datensatz umfasste acht kumulative Versionen, die alle am 25. März 2021 erstellt wurden. Die Datensätze wurden über ein Jahr lang wiederholt aktualisiert, indem neue Fälle hinzugefügt und bestehende Berichte um zusätzliche klinische Informationen ergänzt wurden. Die finale Version reicht bis zum 9. Mai 2022.

Bereits am 25. März, nur gut drei Wochen nachdem Israel erstmals international Alarm geschlagen hatte, verzeichnete das Register 157 Krankenhausaufenthalte und 46 Todesfälle. Bei 65 der Krankenhausaufenthalte handelte es sich um Myokarditis oder Perikarditis.

In der endgültigen Version des Datensatzes wurde Myokarditis oder Perikarditis in 250 von 531 Krankenhausberichten, also fast der Hälfte , festgestellt . Bei Patienten unter 30 Jahren trat sie in 151 von 211 Berichten auf, also in mehr als 70 %.

Da der Datensatz keine Bevölkerungszahl angibt, lässt sich nicht feststellen, wie häufig diese Ereignisse bei Geimpften auftraten, und die Berichte selbst können keine Kausalzusammenhänge belegen. Es handelte sich jedoch nicht einfach um Meldungen in einem passiven Meldesystem. 

Sie dokumentierten schwerwiegende Ereignisse mit Krankenhausaufenthalten und Todesfällen. Detaillierte klinische Informationen wurden in einer internen Akte des Gesundheitsministeriums zusammengetragen, fortlaufend aktualisiert und Pfizer zur Bewertung gemeldet. Die Aufnahme in diese Akte und die Übermittlung an Pfizer deuten darauf hin, dass die Fälle als zeitlich oder klinisch ausreichend relevant für die Impfung erachtet wurden, um eine Dokumentation und Bewertung im Rahmen der Arzneimittelsicherheit zu rechtfertigen, obwohl kein Kausalzusammenhang nachgewiesen war. Das Ministerium selbst hatte bereits ein Warnsignal bezüglich der kardialen Sicherheit identifiziert und gemeldet, und die Meldungen häuften sich auch nach dieser Warnung weiter.

Wir analysierten die gemeldeten Ereignisse, rekonstruierten den Kommunikationsablauf und untersuchten, wann und wie die Informationen an medizinisches Fachpersonal und die Öffentlichkeit weitergegeben wurden. Um eine unabhängige Überprüfung und Reproduktion unserer Analysen zu ermöglichen, veröffentlichten wir eine anonymisierte Version des Datensatzes auf Fallebene als ergänzende Datei, in der potenziell identifizierende Informationen entfernt wurden. Die detaillierten Berichte waren für Pfizer, ein privates Pharmaunternehmen und Hersteller des betreffenden Impfstoffs, erstellt worden. Die zugrundeliegenden Aufzeichnungen waren jedoch nie öffentlich zugänglich gemacht worden. Aufzeichnungen über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse während einer Massenimpfkampagne sollten ebenfalls öffentlich einsehbar sein.

Im Inneren der Aufzeichnung

Die acht kumulativen Versionen ermöglichen es uns, die Entwicklung von den ersten Monaten der Impfkampagne bis Mai 2022 nachzuverfolgen. Trotz des stetigen Anstiegs der Fallzahlen blieb die Häufigkeit von Herzerkrankungen bestehen. In der letzten Version wurde Myokarditis oder Perikarditis in 250 von 531 Krankenhausberichten festgestellt, also in fast der Hälfte aller Fälle . Bei Patienten unter 30 Jahren traten sie in 151 von 211 Berichten auf, mehr als 70 %.

Die Konzentration war bei jungen Männern noch ausgeprägter. Bei Männern unter 20 Jahren betrafen 85 % der Krankenhausaufenthalte eine Myokarditis oder Perikarditis. Bei Männern zwischen 20 und 29 Jahren lag dieser Wert bei 82 %.

Dieses Muster beschränkte sich nicht auf Männer. Bei Frauen unter 20 Jahren betrafen 11 von 16 Krankenhausaufenthalten eine Myokarditis oder Perikarditis, ebenso wie 6 von 35 Fällen bei Frauen im Alter von 20 bis 29 Jahren.

Zu den jüngeren Fällen gehörte auch ein neunjähriges Mädchen, das nach der zweiten Dosis ins Krankenhaus eingeliefert werden musste. 

Bei 151 Patienten unter 30 Jahren mit Myokarditis oder Perikarditis war bei 99, also fast zwei Dritteln, keine aussagekräftige Krankengeschichte in der Akte vermerkt.

Der Datensatz enthielt außerdem 67 Todesfälle. Neun davon betrafen Personen unter 50 Jahren. In zwei dieser neun Fälle wurde eine Myokarditis festgestellt. Eine davon war eine 22-jährige Frau, die nach der zweiten Impfdosis eine fulminante Myokarditis und einen kardiogenen Schock entwickelte und verstarb.

Was geschah mit der Warnung?

Die israelische Warnung erfolgte am 28. Februar. In den Vereinigten Staaten erhielten Ärzte die CDC-Richtlinien zur Erkennung und Meldung von Myokarditis nach Impfungen erst am 28. Mai. 

Am 10. März veröffentlichten Beamte der CDC und der FDA eine interne Stellungnahme mit dem Titel „Myocarditis Response.docx“. Darin hieß es: „Das Gesundheitsministerium gab an, Berichte über rund 40 Fälle dieser Nebenwirkung erhalten zu haben. Weitere Details zu diesen Fällen wurden nicht genannt.“ Dieselbe Stellungnahme verwies auf lediglich 27 Myokarditis-Fälle, die dem VAERS bis zum 23. Februar gemeldet worden waren. Zum Vergleich: Israel hatte weniger als 10 Millionen Einwohner, die Vereinigten Staaten hingegen mehr als 330 Millionen. Israel war in seiner Impfkampagne weiter fortgeschritten, doch der Unterschied war dennoch frappierend: rund 40 Meldungen in Israel gegenüber 27 im VAERS für die gesamten Vereinigten Staaten.

Am 15. März bat die CDC einen Beamten des israelischen Gesundheitsministeriums, der Technischen Arbeitsgruppe für Impfstoffsicherheit (VaST) Daten aus Israels Impfstoffüberwachungssystem vorzulegen . Israel stimmte zu. Am 24. März bat die CDC ausdrücklich darum, dass die Präsentation die Sicherheitsüberwachung nach der Zulassung von Impfstoffen in Israel sowie Informationen zu Todesfällen nach Impfungen umfassen sollte.

Am 5. April präsentierten israelische Gesundheitsbehörden auf einer VaST-Sitzung, an der auch Vertreter der CDC und der FDA teilnahmen, aktualisierte Daten zur Impfstoffsicherheit bis zum 31. März . Die Präsentation berichtete über 62 Fälle von Myokarditis oder Perimyokarditis, davon 56 nach der zweiten Impfdosis, sowie über 15 Fälle von Perikarditis. Außerdem wurden 172 Krankenhausaufenthalte und 48 Todesfälle im Zusammenhang mit der Impfung gemeldet. Von den 56 nach der zweiten Dosis gemeldeten Fällen von Myokarditis oder Perimyokarditis betrafen 50 Männer, wobei die Altersverteilung eine deutliche Häufung bei jüngeren Männern aufwies.

Im Anschluss an das Treffen hieß es in einem Entwurf des Sicherheitsüberwachungsberichts der CDC, dass „das von Kollegen aus Israel beschriebene Signal für Myokarditis in den US-amerikanischen Sicherheitsüberwachungssystemen weiter untersucht werden sollte“. Unter „Zukünftige Analysen angefordert“ wurde ausdrücklich gefordert, Myokarditis in anderen Sicherheitsüberwachungssystemen „auf Grundlage der Daten aus Israel“ zu untersuchen.

Am 10. Mai 2021, als die FDA die Notfallzulassung für den Pfizer-Impfstoff auf Jugendliche zwischen 12 und 15 Jahren ausweitete, hatten israelische Gesundheitsbehörden die CDC und die EMA bereits über zehn Wochen zuvor vor einem möglichen Myokarditis-Symptom gewarnt und den Vertretern der CDC und FDA fünf Wochen zuvor auf der VaST-Konferenz aktualisierte Daten zur Sicherheitsüberwachung vorgelegt. Dennoch erhielten US-amerikanische Ärzte erst am 28. Mai offizielle CDC-Richtlinien zur Erkennung und Meldung von Myokarditis nach der Impfung , und die Warnungen der FDA erfolgten erst Ende Juni.

Am 23. Juni überprüfte das ACIP die Hinweise auf Myokarditis und kam zu dem Schluss, dass der Nutzen der mRNA-Impfung weiterhin die Risiken überwiegt, auch bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen . Zwei Tage später, am 25. Juni, passte die FDA die Informationsblätter zur Notfallzulassung (EUA) an und fügte Warnhinweise zu Myokarditis und Perikarditis hinzu. Die CDC entwickelte Informationsmaterialien für Ärzte und Patienten.

Fast vier Monate waren seit der ersten dokumentierten Warnung vergangen. Während dieser Zeit wurden weiterhin schwerwiegende Herzereignisse in den internen Aufzeichnungen des Ministeriums dokumentiert, ohne dass Ärzte und die Öffentlichkeit offiziell über das Warnsignal informiert worden waren. In ihrem Bericht vom Juli beschrieb die CDC den akuten klinischen Verlauf der untersuchten Fälle als „im Allgemeinen mild“. Von 304 stationär behandelten Patienten mit bekanntem Krankheitsverlauf waren zum Zeitpunkt der Überprüfung 95 % entlassen worden, und es wurden keine Todesfälle gemeldet. Bei vielen Patienten hatten sich die Symptome durch konservative Behandlung gebessert.

Bis Juli war die institutionelle Einordnung klar: Impfbedingte Myokarditis war selten, konzentrierte sich insbesondere auf junge Männer nach der zweiten Dosis, verlief im akuten klinischen Verlauf in der Regel mild und wurde durch die Risiken von Covid-19 aufgewogen.

War die offizielle Zusicherung gerechtfertigt?

Zusätzlich zur Analyse der Pharmakovigilanzdaten untersuchte unsere Studie schrittweise die wissenschaftlichen Belege, die dieser beruhigenden Aussage zugrunde lagen. Die gefundenen Erkenntnisse zeichneten ein deutlich komplexeres Bild.

Eine Studie aus Hongkong beispielsweise fand bei etwa einem von 2,700 männlichen Jugendlichen nach der zweiten Impfdosis eine Myokarditis. Die Ergebnisse waren so besorgniserregend, dass die Gesundheitsbehörden Hongkongs im September 2021 empfahlen , Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren nur eine statt zwei Dosen des Pfizer-Impfstoffs zu verabreichen, und dabei ausdrücklich das Risiko einer Myokarditis nach der zweiten Dosis anführten.

Die israelischen Erfahrungen sind für unsere Analyse besonders relevant. Mevorach und Kollegen berichteten in einer Studie, die aus einer Untersuchung des Gesundheitsministeriums hervorging und sich weitgehend mit unserem Untersuchungsmaterial überschnitt, vom höchsten Risiko bei Männern im Alter von 16 bis 19 Jahren, etwa einem Fall pro 6,600 nach der zweiten Impfdosis. Diese Studie war jedoch speziell darauf ausgelegt, klinisch bestätigte Myokarditis zu identifizieren und verwendete einen Beobachtungszeitraum von 21 Tagen. Die Schätzung von 1 zu 6,600 bezog sich daher auf diesen spezifischen Endpunkt und Nachbeobachtungszeitraum und nicht auf kardiale Ereignisse im Allgemeinen. 

Selbst bei Beschränkung des Vergleichs auf denselben 21-Tage-Zeitraum enthielt er 52 zusätzliche schwerwiegende Meldungen bei Männern und 36 bei Frauen, die nicht in die Myokarditis-Analyse einbezogen wurden. Darüber hinaus traten etwa 12 % der Myokarditis- und Perikarditis-Meldungen in der internen Akte mehr als 21 Tage nach der Impfung auf, also außerhalb des in einigen früheren Studien verwendeten Nachbeobachtungszeitraums. Ein solcher Fall betraf einen 18-Jährigen, der 29 Tage nach der Impfung mit Myokarditis ins Krankenhaus eingeliefert wurde.

Unser Datensatz beschränkte sich auf Krankenhausaufenthalte und Todesfälle und konnte daher subklinische Myokardschäden oder leichtere Krankheitsverläufe nicht erfassen. In einer prospektiven Studie mit 777 Krankenhausmitarbeitern wurde durch systematische Biomarker-Testung nach einer mRNA-1273-Auffrischungsimpfung bei 22 Teilnehmern (2.8 %) ein impfstoffbedingter Myokardschaden festgestellt, zumeist ohne Symptome oder klinische Diagnose einer Myokarditis. Diese Ergebnisse verkomplizieren eine einfache Charakterisierung impfstoffbedingter Herzschäden als selten, da die beobachtete Häufigkeit unter anderem davon abhängt, was gemessen wird und wie aktiv danach gesucht wird.

Die Behauptung, diese Fälle seien im Allgemeinen mild und vorübergehend gewesen, bedarf ebenfalls einer kritischen Prüfung. Eine rasche klinische Besserung bedeutet nicht zwangsläufig, dass sich das Herz vollständig erholt hat. In einer Studie aus dem Jahr 2022 mit 16 Jugendlichen , die nach der zweiten Pfizer-Dosis an Myoperikarditis litten, besserte sich der klinische Zustand aller, dennoch zeigten elf von ihnen drei bis acht Monate später noch eine späte Gadoliniumanreicherung (LGE), einen pathologischen Befund im kardialen MRT. Die langfristige Bedeutung dieser Befunde ist weiterhin unklar, doch beweist die rasche klinische Besserung nicht, dass die Herzschädigung selbst vorübergehend war.

Wir untersuchten auch die Logik hinter der Behauptung, Covid-19 sei gefährlicher für das Herz als eine Impfung. Impfung und Infektion wurden oft als alternative Risiken dargestellt, als stünde man vor der Wahl zwischen dem einen oder dem anderen. Da die Impfstoffe jedoch nicht zuverlässig vor einer Infektion schützten, konnte eine geimpfte Person beiden Risiken ausgesetzt sein. Die Darstellung des Vergleichs als Wahl zwischen dem Herzrisiko einer Impfung und dem einer Infektion kann daher irreführend sein: Sie behandelte die Impfung implizit so, als eliminiere sie das konkurrierende Infektionsrisiko, während sie in Wirklichkeit ein zusätzliches Risiko zu einem bestehenden Risiko hinzufügen kann.

Mehrere große Studien widerlegen die Behauptung, Covid-19 stelle eine größere Bedrohung für das Herz-Kreislauf-System dar. Eine große israelische Studie mit rund 800,000 ungeimpften Personen fand keinen Anstieg von postakuter Myokarditis oder Perikarditis nach einer SARS-CoV-2-Infektion. Eine spätere britische Studie mit über einer Million Kindern und Jugendlichen fand keine Covid-bedingten Todesfälle, weniger als sieben Covid-bedingte Einweisungen auf Intensivstationen und dokumentierte Myokarditis und Perikarditis ausschließlich in den geimpften Gruppen.

Einige Studien klassifizierten Myokarditis auch danach, welches Ereignis zuletzt eingetreten war – Impfung oder positiver Covid-Test. Dadurch wurde ein Fall möglicherweise einer Infektion zugeschrieben, selbst wenn die Impfung kurz zuvor erfolgt war. Eine große Beobachtungsstudie verwendete diese Art der Expositionsklassifizierung. In einer nordischen Studie mit 23 Millionen Teilnehmern traten bei Männern im Alter von 16 bis 24 Jahren nach einer Covid-19-Infektion 1.37 zusätzliche Myokarditisfälle pro 100,000 auf, verglichen mit 5.55 bis 18.39 Fällen nach einer zweiten Impfdosis.

Diese Ergebnisse stellen die institutionelle Auffassung in Frage, dass impfstoffbedingte Myokarditis selten, im Allgemeinen mild und vorübergehend sei und weniger besorgniserregend als die kardialen Risiken von Covid-19.

Worum ging es?

Als die FDA am 10. Mai 2021 die Notfallzulassung für den Pfizer-Impfstoff auf Jugendliche zwischen 12 und 15 Jahren ausweitete, waren Hinweise auf Myokarditis bereits seit über zehn Wochen bekannt. Aktualisierte israelische Sicherheitsdaten wurden den Beamten der CDC und der FDA vorgelegt, und die CDC hatte den Verdacht zur weiteren Untersuchung gemeldet. Dennoch erhielten US-amerikanische Ärzte erst am 28. Mai offizielle Richtlinien der CDC, und die Warnungen der FDA erfolgten erst Ende Juni.

Dieser Zeitpunkt war besonders bedeutsam. Die Impfung wurde nun auf jüngere Jugendliche ausgeweitet, eine Bevölkerungsgruppe mit einem sehr geringen Grundrisiko für einen schweren Covid-19-Verlauf, bei der sich die neu aufgetretenen kardialen Risiken jedoch vor allem auf Jungen konzentrierten. Eltern und Jugendliche, die über eine Impfung entscheiden mussten, benötigten Informationen darüber, was bereits bekannt war und was hinsichtlich dieses Risikos noch unklar war.

Wenn das Signal eine aktive Untersuchung und Warnungen an die CDC und die EMA rechtfertigte und anschließend von der CDC zur weiteren Prüfung markiert wurde, warum rechtfertigte es dann nicht auch eine frühzeitige Warnung an Ärzte und die Öffentlichkeit?

Dieselbe Verzögerung beeinträchtigte auch die klinische Erkennung und Meldung. Ärzte, die nicht alarmiert wurden, brachten Brustschmerzen oder andere Symptome möglicherweise seltener mit einer kürzlich erfolgten Impfung in Verbindung, gingen dieser Möglichkeit nicht nach und meldeten den Fall nicht. Wir wissen nicht, wie viele Fälle früher erkannt worden wären oder ob Krankenhausaufenthalte oder Todesfälle hätten verhindert werden können. Eines lässt sich jedoch mit Sicherheit sagen: Im Mai, bevor die Impfung auf jüngere Jugendliche ausgeweitet wurde, war die kardiologische Sicherheitswarnung alarmierend.

Bei der Risikokommunikation sind Zeitpunkt und Darstellungsweise entscheidend. Die informierte Einwilligung hängt davon ab, wie ein bekanntes Risiko präsentiert wird. Als das Risiko schließlich kommuniziert wurde, wurde es jedoch als selten, im Allgemeinen mild und im Vergleich zu den Risiken von Covid-19 weniger schwerwiegend dargestellt – eine Beruhigung, die durch die umfassenderen Erkenntnisse nicht gerechtfertigt ist.

Eine aussagekräftige Einwilligung nach Aufklärung erfordert auch Transparenz hinsichtlich der Evidenz, auf der diese Zusicherungen beruhen. Obwohl Pfizer, ein privates Pharmaunternehmen, detaillierte Berichte über Krankenhausaufenthalte und Todesfälle erhielt, wurden die zugrundeliegenden Daten nicht öffentlich oder unabhängig einsehbar gemacht. Daher hielten wir es für unerlässlich, eine anonymisierte Version des Datensatzes zu veröffentlichen, damit andere die Evidenz selbst prüfen können.

Israel, das „weltweite Labor“ der Impfkampagne, warnte Ende Februar 2021. Die CDC und die EMA wurden informiert. Pfizer erhielt die detaillierten Berichte. Ärzte und Öffentlichkeit wurden im Dunkeln gelassen und erhielten nie das vollständige Bild. Mehr als fünf Jahre später sind die Fakten endlich öffentlich.